肠道益生菌的作用,肠道菌群的作用竟然决定着癌症免疫疗法治疗的成败
肿瘤的免疫治疗，顾名思义，即通过人为地调节机体的免疫功能，以达到治疗肿瘤的目的的方法。与以往的手术、放疗、化疗和靶向治疗不同，免疫治疗所针对的并非肿瘤本身，而是人体的免疫系统——借免疫系统之“刀”，清除肿瘤细胞和组织，“借刀杀瘤”。
免疫治疗是攻克癌症的希望，但并非所有患者都能受益于这种治疗方式。仅有20%的患者能够借免疫治疗取得满意的疗效，因此如何提高免疫治疗的响应率是全球科学家们迫切要解决的问题。近两年的研究证实，肠道菌群或决定着部分免疫治疗的成败。
“穿透”肿瘤，肠道菌群为免疫大军助力
近日，美国德克萨斯大学西南医学中心和芝加哥大学进行了一项新型合作研究，结果再次证实，通常生活在肠道中的细菌可以向肿瘤所在部位聚集，提高免疫治疗的效果。他们发现，如果改变小鼠的肠道菌群，比如使用抗生素将小鼠肠道的菌群杀死，那么原本对治疗有反应的小鼠会变得对治疗不再敏感;如果为小鼠补充双歧杆菌(一种常见于健康小鼠和人类胃肠道的细菌)，抗-CD47治疗就会对通常对免疫治疗无反应的小鼠有效。
在这项研究中，研究者们用以验证的免疫治疗方法是抗-CD47治疗。对于免疫治疗，相信大家都对PD-1耳熟能详，那么抗-CD47是何方神圣呢?小小的肠道细菌又是怎样协助它清除肿瘤的呢?
让我们一起来看看这项研究的神奇之处。
Part1、抗-CD47治疗——抓出藏匿在你身体里的“反贼”
抗-CD47治疗又称CD47阻断疗法，是一种比较前沿的癌症治疗新技术。
CD47蛋白是一类存在于正常细胞表面的蛋白，通常被视为一个“不要吃我”的信号，避免被免疫系统的巨噬细胞(一种白细胞)误吞掉。当细胞老化或病变时，细胞表面的CD47数量会逐渐减少，免疫细胞就能识别并处理掉这些细胞。
而癌细胞非常狡猾，他正是利用了CD47这种特异功能，逃避免疫系统追杀，许多癌细胞的表面，CD47的表达水平很高。它们将自己伪装成正常的细胞，向免疫细胞传递着正常细胞才会传递的“不要吃我”的信号，以此逃避免疫细胞的“制裁”。因此，抑制这种蛋白质可以使人体的免疫系统重新攻击和破坏肿瘤。
抗-CD47治疗通过阻断这一信号来帮助免疫系统识别到肿瘤的治疗方法。近年来，全球各大药企都在研究抗-CD47药物，但是一直都没有成功，其中一部分原因就是无进展生存率不高。
为了查出原因，也为了更好地发掘免疫治疗的潜力，研究人员选取了不同渠道的小鼠进行对比试验。经过一些列的试验，他们最终将影响试验结果的变量锁定在了——肠道菌群。
研究员们发现，肠道细菌会聚集在小鼠的肿瘤部位。这些细菌穿透肿瘤细胞，在肿瘤组织中“定植”，就可以促进抗-CD47药物在这些部位发挥杀癌效果。
该图显示了双歧杆菌从胃肠道迁移到肿瘤后激活的免疫信号通路。这增强了抗CD47抗体对免疫疗法的反应。
进一步的研究结果显示，这些细菌很可能是通过激活一种叫做刺激干扰素基因(STING)通路的免疫信号通路来达成这一效果的。
Part2、STING通路——唤醒“战士”们的“冲锋号”
研究人员发现刺激STING通路后可明显增强机体抗肿瘤的免疫能力。这一途径的激活可以导致免疫信号分子和免疫细胞的激活，诱导细胞因子生成、活化靶向肿瘤的T细胞。而某些特定种群的肠道细菌能够通过定植于肿瘤部位来激活人体的STING通路，就像是在黑暗中烧起了一支火把，立刻便让免疫细胞发现了这些狡猾的肿瘤细胞们。与抗CD47治疗联用时，这些活化的免疫细胞可以攻击和消灭肿瘤。通过STING活化的免疫系统也会提高肿瘤细胞对放疗的敏感性。
如果把肠道细菌比作火把，那么具有杀伤肿瘤功能的免疫细胞就是战士，STING通路是培养战士的渠道，干扰素是战士手中的武器。在与肿瘤的战斗里，不管是缺少了武器还是没法培养战士，或者战士们看不清敌人的位置，都很可能会导致这场战斗失败。这些环节缺一不可。
Part3、万事俱备，只欠东风
对于肠道菌群与免疫治疗关系的发现为研究者们开辟了一条全新的道路，这一发现很可能揭示了一些患者对于免疫治疗不敏感的原因。目前研究人员所使用的细菌仅为双歧杆菌，未来还会尝试着进行更多细菌的相关研究，以期进一步增强免疫治疗的效果。
我们期待这一研究结果能早日实现临床转化，以切实地造福更多癌症患者。
肠道菌群——决定免疫治疗成败的“隐形”因素
“肠道菌群”指寄生于人体肠道内的正常微生物。它们的种类之丰富远远超过你的你的想象——大约有500至1000种之多，总数在百万亿以上。如此庞大的细菌种群影响着人体肠道的内环境。
近些年来，科学家发现了肠道菌群与肿瘤之间的紧密联系，比如《Science》及《Nature》杂志报道多篇惊人的医学发现，研究人员通过对接受过PD-1抑制剂治疗的不同癌症类型的患者进行大规模分析，证明了肠道微生物在免疫治疗中确实起着决定性作用。
未来调整肠道微生物组来提高疗效是热门研究方向之一，但关于益生菌的争议无疑仍将继续，年初《美国医学会杂志(JAMA)》和《柳叶刀》子刊也分别发表社论探讨，个体化的益生菌群可能是未来的治疗策略。希望越来越多依靠调节患者自身免疫功能击败癌症的大门被打开，让患者有更多更好的治疗选择和预后。
参考资料：
https://medicalxpress.com/news/2020-03-gut-bacteria-penetrate-tumors-aid.html
https://rupress.org/jem/article-lookup/doi/10.1084/jem.20192282
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