胶质母细胞瘤CAR-T细胞治疗,蝎毒CAR-T细胞疗法CLTX-CAR-T
在武侠电视剧中，大家经常会看到武林高手用“以毒攻毒”的方式逼出余毒，其实，“以毒攻毒”在现代医学中也确实存在过。
2020年3月4日，美国希望之城国家医疗中心(City of Hope)的Micheal Barish 和Christine Brown团队在《Science Translational Medicine(科学转化医学)》上发表重要工作。研究者使用蝎毒中的氯毒素修饰CAR-T细胞，发现其对胶质瘤母细胞细胞的靶向性、选择性、安全性均大幅提升。该疗法使用一种蝎子毒液的成分——氯代毒素(CLTX)，来引导T细胞靶向脑肿瘤细胞。目前该机构还开放了该疗法的第一项临床实验。
求同存异，CLTX-CAR竟从蝎毒中分离而来
谈到CAR-T疗法，大家应该都不陌生，传统的CAR-T疗法要从患者体内分离出T细胞，然后在体外对T细胞进行基因工程改造，使其表达能够识别癌细胞特定抗原的嵌合抗原受体(CAR)，接着再将这类CAR-T细胞进行扩增，最后回输到患者体内，从而精确打击癌细胞。
CAR-T疗法的关键之一，就是要给T细胞装配能识别特定癌细胞的分子。完成改造后的CAR-T细胞在体内“巡逻”，一旦探测器接收到肿瘤细胞表面的特异信号，就会被激活并发动攻击。就像“飞毛腿导弹”一样，瞄准并消灭肿瘤细胞。
图为CAR-T的生产制备过程简单示意图
与CAR-T细胞相比，CLTX-CAR使用的是一种长36个氨基酸的肽序列，该序列首先从致命毒蝎的毒液中分离出来，如今经改造后作为CAR识别结构域起作用。
蓝色表示细胞核(较大：肿瘤细胞;较小：T细胞)。黄色聚集于这两个细胞之间的界面上，代表着免疫突触的形成，免疫突触是T细胞活化的一个关键指标。T细胞经活化后将会杀死肿瘤。图片来自City of Hope。
以毒攻癌，CLTX-CAR-T细胞疗法对GBM预后意义重大
据美国癌症学会的统计，胶质母细胞瘤(glioblastoma, GBM)是最常见的脑瘤类型，也是最致命的人类癌症之一。当肿瘤扩散到整个大脑中时，它是特别难以治疗的。为GBM开发包括CAR-T细胞在内的免疫疗法的努力还必须克服这些肿瘤内的高度异质性。
这项研究中的CLTX-CAR使用了一种36个氨基酸构成的多肽作为识别域序列，它来自以色列金蝎蝎毒中的氯代毒素。此前研究表明，氯毒素与胶质瘤母细胞结合能力极强。
因此，研究者在来自GBM患者切除的肿瘤组织样本中进行实验，比较氯毒素修饰与在研的IL13Rα2、HER2和EGFR修饰的CAR-T细胞的抗癌效力，发现CLTX-CAR T细胞更能够精准靶向、识别并杀死胶质瘤细胞，与靶细胞结合率远高于其他几种CAR-T细胞。
图示CLTX-CAR T细胞靶向效率更高
CLTX可结合被认为是导致肿瘤复发的GBM干细胞样细胞。与这些观察结果一致的是，CLTX-CAR-T细胞识别并杀死了大量的GBM细胞，而忽略了大脑和其他器官中的非肿瘤细胞。这些研究人员证实在细胞测定法和动物模型中，CLTX-CAR-T细胞在选择性杀死人GBM细胞方面非常有效，而且不会靶向非肿瘤细胞(off-tumor targeting)，也不会导致非肿瘤毒性(off-tumor toxicity)。
“氯代毒素修饰的CAR-T细胞疗法开创了一种全新的免疫疗法，拓展了先有免疫疗法的应用领域，这对于那些难以治疗的胶质母细胞瘤等癌症患者尤其需要。”希望之城的Christine Brown博士说道。
希望之城教授Michael Barish博士发起了使用氯毒素靶向GBM细胞的CAR开发。这种肽已被用作造影剂指导GBM切除手术，并携带放射性同位素和其他治疗性药物来治疗GBM。
Barish博士说，就像蝎子使用毒液中的毒素成分来靶向并杀死它的猎物一样，我们使用氯毒素来引导T细胞靶向肿瘤细胞，另外一种优势是CLTX-CAR-T细胞可以移动并积极监视大脑以寻找合适的靶标。我们实际上不是在注射毒素，而是在CAR的设计中利用CLTX的结合特性。我们的想法是开发一种让T细胞靶向GBM肿瘤细胞的CAR，而且这种CAR比其他基于抗体的CAR让T细胞靶向更多类型的GBM肿瘤细胞。
Barish补充说，“一种观点认为在治疗开始时可以杀死的肿瘤细胞比例越高，减慢或阻止GBM生长和复发的可能性就越大。”
这项疗法较现有手段大大提高肿瘤靶向性、效力，降低治疗毒性，对改善胶质母细胞瘤患者的预后具有重大的潜在意义。目前，CLTX-CAR T免疫疗法已经获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准，正在进行首次临床实验以筛查潜在的GBM患者。
参考文献
https://stm.sciencemag.org/content/12/533/eaaw2672
Dongrui Wang, et al. Chlorotoxin-directed CAR T cells for specific and effective targeting of glioblastoma. Science Translational Medicine. 4th March, 2020.
https://medicalxpress.com/news/2020-03-scorpion-immunotherapy-team-repurposes-nature.html
https://www.cell.com/cell/pdf/S0092-8674(19)30687-7.pdf
From scorpion to immunotherapy: Team repurposes nature's toxin for CAR T
https://medicalxpress.com/news/2020-03-scorpion-immunotherapy-team-repurposes-nature.html
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