晚期肺癌免疫治疗药物,肺癌免疫疗法,肺癌PD1治疗,肺癌PD-L1治疗

　　近两年，免疫检查点抑制剂无疑是最成功的肿瘤免疫疗法之一，已经改变了NSCLC的治疗前景。目前获批用于肺癌的四大PD-1/L1将晚期肺癌不到5%的五年生存率一下提高到16%，翻了整整3倍，让不少患者乃至医生为之振奋。免疫疗法正在逐渐成为治疗晚期非小细胞肺癌的“特效”药物。

　　肺癌获批的四大免疫治疗药物用药信息汇总　　

药品名称	派姆单抗	纳武单抗	阿特珠单抗	德瓦鲁单抗
英文名称	Keytruda	Opdivo	Tecentriq	Imfinzi
生产商	默沙东	百时美	罗氏	阿斯利康
用法用量	三周一次2mg/kg	两周一次3mg/kg	三周一次1200mg	两周一次10mg/kg
上市情况	中国上市	中国上市	中国上市	中国上市

　　01、O药(opdivo)-五年生存率达到16%!

　　O药是中国大陆首个，也是目前唯一获批上市的非小细胞肺癌免疫治疗新药!开启肿瘤治疗新时代!　　

药品名称	获批适应症(肺癌)
纳武单抗	1、用于治疗正在或已经接受铂化疗依然进展的晚期(转移性)非小细胞肺癌。
Opdivo	2、用于治疗晚期(转移性)鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)患者,适用于以铂类为基础化疗或化疗后疾病出现恶化的患者

　　一项重磅的临床数据显示：对于多线治疗失败的晚期非小细胞肺癌患者，使用PD-1抗体治疗的5年生存率达16%。相较于以往的晚期患者5年生存率平均只有5%，提高了3倍。其中鳞癌和非鳞癌的总生存率相似。其中4名患者还因不良反应停止用药，但是这4名患者停药后，什么药都没用，仍然维持控制超过5年。

　　小结：

　　1.无论PD-L1表达与否，所有的鳞癌以及非鳞癌患者均能获益。

　　2.没有PD-L1表达，Opdivo+Yervoy的一年无进展生存率也能比化疗组高出5倍。

　　02、I药(Durvalumab)-40%五年没有疾病进展

　　三期非小细胞肺癌每年约占新肺癌诊断的20%，这些患者是可能无进展生存的，但不幸的是，目前的治疗方法使大多数患者会进展为晚期疾病。

　　Imfinzi是近二十年首款获批用于降低III期不可切除NSCLC疾病进展风险的疗法，也是唯一获批治疗该人群的免疫检查点抑制剂，标志着免疫治疗从晚期肺癌患者向更早期患者迈进。　　

药品名称	获批适应症(肺癌)
德瓦鲁单抗(Imfinzi)	用于治疗接受了标准含铂方案的同步放化疗后,未发生疾病进展的无法手术切除的局部晚期非小细胞肺癌(NSCLC)

　　在一项临床试验中，该药物的患者平均约两年没有疾病恶化，而未服用药物的患者则为六个月。临床数据显示，使用德瓦鲁单抗durvalumab的人中有27%到40%五年没有疾病进展，在某些情况下，这种药物可能会“无进展生存”癌症。

　　小结：

　　1.当PD-L1表达≥50%的EGFR/ALK/ROS1(原癌基因1酪氨酸激酶)基因突变阴性患者，一线可以直接选用 PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂，或在化疗、靶向治疗失败的二线及三线治疗上都可以使用 PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂。

　　2.对于ROS1重排阳性的患者，一线推荐靶向药物，疾病进展后可以进行PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂治疗。

　　03、五年生存率翻六倍，K药带来“无进展生存”奇迹

　　经过5年随访，晚期肺癌患者使用PD-1抗体Keytruda治疗，15.5-23.2%的患者依然健在，达到临床“无进展生存”。

　　临床试验代号为-Keynote 001实验结果显示：针对初治患者，使用Keytruda作为一线药物，总的五年生存率平均为23.2%，其中：PD-L1 1%~49%(52名患者)的5年生存率为15.7%;PD-L1 ≥50%(27名)的患者五年总生存率高达29.6%。

　　针对经治患者，使用Keytruda作为二线及后线药物，平均五年总生存率为15.5%。其中：PD-L1 <1%(90名)的5年生存率为3.5%。PD-L1 1%~49%(168名)的患者中，5年OS率为12.6%，PD-L1≥50%(138名)的患者五年生存率高达25.0%。

　　也就是说，对晚期肺癌患者来说，使用Keytruda作为一线或者后线药物，能使23.2%和15.5%的患者活过5年，尤其是对于PD-L1表达大于50%的患者，五年生存率更是达到惊人的29.6%和25%，而使用传统治疗手段，四期肺癌患者的5年生存率平均只有5%，翻了将近5~6倍!　　

药品名称	获批适应症(肺癌)	是否需要检测PD-L1
派姆单抗	1、与培美曲塞和顺铂/卡铂联合用于一线治疗无法切除,晚期/复发的非鳞状NSCLC患者,无论PD-L1表达如何;	否
Keytruda	2、与卡铂和紫杉醇/NAB-紫杉醇(Abraxane)联合用于一线治疗无法切除的,晚期/复发性鳞状NSCLC患者,无论PD-L1表达如何;	否
	3、单药,转移性NSCLC患者的一线治疗,其转移性NSCLC的肿瘤具有高PD-L1表达[肿瘤比例评分(TPS)≥50%],由FDA批准的测试确定,没有EGFR或ALK基因组肿瘤畸变;	是,PD-L1≥50%
	4、单药,治疗转移性NSCLC患者,其肿瘤表达PD-L1(TPS≥1%),由FDA批准的试验确定,在含铂化学疗法之后疾病进展	是,PD-L1≥1%

　　小结：

　　1.K药联合PC方案(培美曲塞+卡铂)化疗一线治疗非小细胞肺癌可不用检测PD-L1表达。

　　2.K药联合卡铂和紫杉醇，作为一线疗法治疗转移性鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)，而且不需考虑肿瘤的PD-L1表达水平。

　　04、阿特珠单抗加入晚期非小细胞肺癌一线治疗

　　美国FDA批准了Tecentriq(阿特珠单抗，atezolizumab)与化疗(Abraxane[紫杉醇蛋白结合物; nab-紫杉醇]和卡铂)组合作为转移性非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线治疗，患者无EGFR或ALK突变。

　　研究显示，与单纯化疗相比，Tecentriq联合化疗可以显著延长患者的生存期(总生存期中位数为18.6个月，对照组13.9个月)。　　

药品名称

获批适应症(肺癌)

阿特珠单抗(Tecentriq、Tecentriq)

在含铂化疗期间或之后病情恶化的转移性非小细胞肺癌,如果病人的非小细胞肺癌有EGFR或ALK基因改变的分子靶向药等无效后再用Atezolizumab。

与化疗(Abraxane[紫杉醇蛋白结合物;NAB-紫杉醇]和卡铂)组合作为转移性非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线治疗,患者无EGFR或ALK突变

　　小结：

　　PD-L1表达不是必需的，不用考虑PD-L1的表达情

　　肺癌患者该如何选择PD-1/L1

　　四款免疫检查点抑制剂究竟如何选择是肺癌患者最关心的问题之一，最近，中国临床肿瘤学会(CSCO)NSCLC专家委员会牵头制订了NSCLC中ICIs应用的专家共识，相信对临床医生有极大的指导意义。

　　共识中推荐等级说明：

　　一级推荐：目前国内已商业上市且有中国国家药品监督管理局(NMPA)获批适应证的药物;

　　二级推荐：国内已商业上市且有充分证据，但目前尚未经NMPA获批相关适应证的药物;

　　三级推荐：国内尚未商业上市，但在国外获批或有充分证据的药物

　　01、无突变的非小细胞肺癌

　　晚期肺癌一线免疫治疗方案　　

分层	一级推荐	三级推荐
PD-L1≥50%	帕博利珠单抗单药
1%≤PD-L1≤49%	鳞癌:帕博利珠单抗单药非鳞癌:帕博利珠单抗单药或帕博利珠单抗联合铂类+培美曲塞
PD-L1＜1%或未知	非鳞癌:帕博利珠单抗联合铂类+培美曲塞	非鳞癌:阿特珠单抗联合贝伐单抗联合化疗(卡铂和紫杉醇)

　　晚期肺癌二线免疫治疗方案　　

分层

一级推荐

三级推荐

既往无PD-L1治疗

PD-L1未知或无论表达状态如何:纳武单抗单药

PD-L1未知或无论表达状态如何:阿特珠单抗单药

既往有PD-1/L1

既往PD-1/L1抑制剂治疗:含铂量要联合化疗方案(根据组织学类型选择合适的化疗方案)

既往PD-1/L1抑制剂治疗联合化疗治疗:多西他赛或其他单药化疗(一线未接受过的药物)

　　晚期肺癌三线免疫治疗方案

　　二级推荐：纳武利尤单抗

　　三期不可切除的非小细胞肺癌

　　三级推荐：放化疗后接受度伐利尤单抗巩固治疗

　　02、有突变的非小细胞肺癌

　　对于EFGR/ALK阳性的NSCLC进行免疫治疗目前尚缺乏充分证据，IMpower150研究亚组分析结果显示以下方案具有一定效果：阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇。

　　接受免疫治疗前应进行哪些检测

　　目前，临床医生同时参考TMB和PD-L1表达作为肺部免疫治疗和化疗治疗标志物。

　　1、PD-L1

　　目前认为肿瘤组织PD-L1的表达是抗PD-1/PD-L1治疗前选择优势人群比较合理的标志物。但同时，PD-L1检测也存在很多问题，比如存在空间异质性，肿瘤的一小部分能否代表整个肿瘤的整个状态?同时还存在时间异质性，因为进行治疗以后，PD-L1的表达状态会发生变化。免疫组化检测没有标准化，PD-L1免疫组化染色抗体有多种，不同抗体检测阳性一致率仅为73%-76%，都会影响到检测的结果。

　　2、TMB

　　目前研究显示TMB/bTMB作为ICIs治疗效果的预测标志物尚存在较大争议。

　　 TMBbTMB作为ICIs治疗效果