HER2阳性乳腺癌抗体偶联药物(Antibody-drug Conjugate)Enhertu(DS-8201)在日本获批
近日，第一三共制药(Daiichi Sankyo)宣布，日本厚生劳动省(MHLW)已批准Enhertu(DS-8201)，用于治疗HER2阳性、不可切除性或转移性、在先前化疗后复发的乳腺癌患者(限用于对标准治疗无效或不耐受的患者)。在美国，Enhertu于2019年12月获得加速批准，用于在转移性疾病中已接受过2种或2种以上抗HER2药物治疗的HER2阳性转移性乳腺癌成人患者。
根据乳腺癌细胞表面表达的蛋白分子，乳腺癌可以分为雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌，人表皮生长因子受体2阳性(HER2+)乳腺癌以及三阴性乳腺癌等。雌激素受体阳性乳腺癌是最常见的一类，它占乳腺癌中大概60%～70%，而且也是发展最缓慢的一种亚型。三阴性乳腺癌最少见，大概只占10%，但这是最让人头痛的一类。而今天的主角讲的就是HER2阳性乳腺癌，它是一种凶险程度很高的乳腺癌，约占20%。HER2阳性乳腺癌肿瘤进展快、容易发生淋巴结或血管转移，对内分泌治疗不敏感，危害极大。
而此次批准主要是基于II期试验DESTINY-Breast01的结果，共纳入184例HER2阳性转移性乳腺癌女性患者(包括30名日本女性)。在167例可评估患者中，有107例病情实现缓解，即Enhertu单药(5.4mg/kg)治疗的客观缓解率为64.1%，中位缓解持续时间为14.8个月。截至2019年3月21日数据截止日期，共有26例日本女性患者被纳入ORR分析。该研究中Enhertu的安全性和耐受性与I期试验中观察到的一致。
不得不说，HER2的发现和药物研发是人类肿瘤治疗史上的里程碑事件，造福于千千万万的乳腺癌患者。那么，今天小编就详细梳理一下Enhertu(DS-8201)研发以来的主要研究历程。
客观缓解率达60.9%，DS-8201强势逆转病情
在2019年12月11日召开的第42届圣安东尼奥乳腺癌研讨会上，Ian E Krop教授在口头报告中介绍DS-8201的全球关键性Ⅱ期单臂临床试验(DESTINY-Breast01)的研究结果，且将研究结果同步发表于顶级杂志《新英格兰医学杂志》上。
DESTINY-Breast01临床试验旨在评估DS-8201用于先前接受过曲妥珠单抗-美坦新偶联物治疗的HER2阳性不可切除和/或转移性乳腺癌患者的安全性和疗效。
针对184例HER2阳性的乳腺癌患者在接受推荐剂量5.4 mg/kg后，客观缓解率(ORR)为60.9%，包括11例患者肿瘤完全消失，疾病控制率为97.3%，临床获益率为76.1%，中位缓解持续时间(DoR)为14.8个月，中位无进展生存期(PFS)为16.4个月。试验尚未达到患者中位总生存期(OS)，患者1年生存率估计为86%。
图为入组患者DoR和PFS的生存曲线情况
其亮点在于这184例患者中有97例(52.7%)患者为激素受体阳性，接受之前治疗的中位线数为6，包括T-DM1(100%)，曲妥珠单抗(100%)、帕妥珠单抗(65.8%)、其他HER2治疗(54.3%)。也就是说一半以上的患者接受过6种药物治疗，包括以赫赛汀为代表的靶向药和内分泌药物，属于重度难治的乳腺癌患者。
通俗点讲，HER2阳性乳腺癌患者在用尽几乎所有药物治疗后，再采取DS-8201治疗依旧能够获得60.9%的客观缓解率，可见其效果不容小觑。
亚组分析显示了一致的缓解情况，之前接受帕妥珠单抗患者、激素受体阳性患者、阴性患者、接受T-DM1治疗后先接受的DS-8201的客观缓解率分别为64%、58%、66%和64%。
图为亚组分析结果
“靶向+化疗”强强联手，缔造抗癌新药DS-8201
DS8201，一种HER2抗体+伊立替康类化疗药物的偶联药物，属于ADC型药物类型(抗体偶联药物)。它有两部分组成：第一部分是针对HER2靶点的抗体，可以精准的识别并且结合HER2高表达甚至低表达的肿瘤细胞;第二部分是剧毒的化疗药伊立替康。这种设计会使抗体带着化疗药去找肿瘤细胞，然后精准地给肿瘤细胞下毒，毒死它们。
图为DS-8201的设计结构，图中橙色小圆球为化疗药(来源dsi.com)
这种药物设计结合了靶向药的精准和化疗药的高效，既避免了全身使用化疗药的毒副作用，也比单独使用靶向药具有更强的杀伤能力，一举两得。
更值得一提的是，除了乳腺癌，DS-8201还可能针对其它癌症有效。在2018年的美国临床肿瘤学会议(ASCO)上，DS-8201公布了针对HER2阳性的乳腺癌、胃癌、非小细胞肺癌和肠癌，86.3%的患者肿瘤均有缩小。
▲ 2017年，美国FDA授予突破性疗法认定，用于已接受曲妥珠单抗和帕妥珠单抗治疗并且在接受Kadcyla(TDM1)治疗后病情进展的HER2阳性、局部晚期或转移性乳腺癌患者;
▲ 2019年10月，FDA已接受DS-8201的生物制品许可申请(BLA)，并授予其优先审评资格。
小编有话说
DS-8201填补了抗HER2药物的空白，巩固了其在乳腺癌治疗领域的地位，尤其是DS-8201有可能对HER2低表达患者有效，有望重新定义乳腺癌标准治疗方案。
截止目前，阿斯利康的产品线已经覆盖了四大肿瘤药物的研发机制：肿瘤驱动和耐药性(EGFR药物，吉非替尼/奥希替尼)，DNA损伤反应(奥拉帕利)，免疫治疗(I药)和抗体-药物偶联物(DS-8201)。想要了解更多的用药信息及基因检测请咨询医学部进行详细评估。
小编相信在不久地将来，DS-8201在晚期乳腺癌患者中应用价值将会更加清晰，或将重新定义并规划乳腺癌的治疗格局，为中国乳腺癌患者提供更多治疗选择。
参考文献
[1]https://www.daiichisankyo.com/media_investors/media_relations/press_releases/detail/007103.html
[2]S. Modi, C. Saura, T. Yamashita,et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med.
[3]http://abstracts.asco.org/214/AbstView_214_219841.html;
[4]Daiichi Sankyo Presents Updated Phase 1 Results of [Fam-] Trastuzumab Deruxtecan (DS-8201) in Patients with HER2 Low Expressing metastatic Breast Cancer.
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