非小细胞肺癌靶向药,非小细胞肺癌免疫治疗药物,非小细胞肺癌PD-1/PD-L1药物
作为发病率与死亡率都排在全球首位的癌种，肺癌一直受到研究者们的广泛关注，因此肺癌的靶向药研发及上市一直是所有癌症里最多的，目前FDA已经批准了17款靶向药物以及4款免疫检查点抑制剂。
非小细胞肺癌靶向药
贝伐单抗，克唑替尼(Xalkori®) ，厄洛替尼，吉非替尼(IRESSA) ，马来酸阿法替尼(Gilotrif®) ，色瑞替尼(LDK378 / Zykadia™) ，雷莫芦单抗(ramucirumab Cyramza®) ，奥希替尼(osimertinib Tagrisso™)，耐西妥珠单抗(necitumumab Portrazza™)，艾乐替尼(alectinib Alecensa®)，布加替尼(brigatinib Alunbrig™)，曲美替尼(trametinib Mekinist®)，达拉菲尼(dabrafenib Tafinlar®) )，达克替尼(dacomitinib Vizimpro®)，劳拉替尼(lorlatinib Lorbrena®)，entrectinib ( Rozlytrek™)，Tepotinib(Tepmetko)。
非小细胞肺癌PD-1/PD-L1药物
纳武单抗(nivolumab Opdivo®)，派姆单抗(pembrolizumab Keytruda®)阿特珠单抗(atezolizumab Tecentriq®)德瓦鲁单抗(durvalumab Imfinzi™)
而今年第一季度，在美国FDA优先审批的十大疗法中，非小细胞肺癌有五款，分别针对的靶点是MET,RET，ALK，还有两种免疫疗法加入晚期非小细胞肺癌一线治疗方案中，这意味着，晚期肺癌患者将有更多更好的治疗选择，相信随着药物不断增加更迭，将肺癌转化为慢性病的理想将越来越近。
一，RET抑制剂-Selpercatinib(LOXO-292)
药物名称：Selpercatinib(LOXO-292)
生产厂家：礼来
优先审批时间：2020年1月30日
FDA预计裁定时间：第三季度
2020年1月30日，FDA授予selpercatinib，也就是大名鼎鼎的LOXO-292，适应症为晚期RET融合阳性非小细胞肺癌、RET突变型甲状腺髓样癌(MTC)和RET融合阳性甲状腺癌的患者。预计FDA将在2020年第三季度会对新药申请做出决定。这意味着，如果一切顺利，这款药物将于今年7-9月份获批上市!也意味着，有RET基因融合的患者将迎来全新的希望!
此次优先审批是基于I / II LIBRETTO-001试验的数据，在入组非小细胞肺癌队列有105例经过重度治疗的RET融合患者以及34例未经治疗的RET融合患者的疗效数据。
105经过重度治疗的患者，是指一半的患者至少接受过3个全身性抗肿瘤治疗方案，这些患者全都接受过含铂双药化疗，多数接受过免疫治疗以及其他RET靶向药治疗，可以说是临床上已经放弃的患者。
这款药究竟有多好呢
对于如此晚期的患者，总的客观缓解率(ORR)达到68%，疾病控制率达94%，并且对药物的平均反应持续时间也非常持久，长达20.3个月，中位无进展生存期为18.4个月。更值得一提的是，这款药物对于脑转的效果也非常惊人，客观缓解率高达91%，在11例可测量的脑转移患者中，有10例患者响应，包括2例完全缓解(CR)和8例部分缓解(PR)。
这张柱状图清晰的显示了LOXO-292卓越的临床效果。每个柱子代表一位患者，一共105位患者，柱子向下代表肿瘤缩小，可以看到大部分患者的肿瘤都得到了有效控制。
而在34例初治的的患者中，客观缓解率(ORR)高达85%，疾病控制率达到了94%。
此外这款药物的安全性和耐受性良好，在入组LIBRETTO-001试验的531名患者中，有15%与治疗相关的不良事件(TRAE)，包括腹泻，高血压等，大部分为1级和2级。有1.7%的患者因副作用停止了selpercatinib的治疗。
由此数据可以看出，LOXO-292疗效显著优于目前已获批的多靶点RET靶向药(如卡博替尼，凡德他尼等)，与在研的RET靶向药BLU-667(Pralsetinib)相比疗效也不相伯仲，或将成为RET阳性患者的一线推荐方案。
Selpercatinib究竟是何方神圣
Selpercatinib是一种高度选择性和有效的口服研究药物，可用于治疗RET激酶异常突变的癌症患者。
RET激酶的基因组改变包括融合和点突变，这导致RET信号过度活跃从而让癌细胞生长不受控制。据统计，在非小细胞肺癌里面，大约1%-2%的患者有RET基因融合，在甲状腺髓样癌中超过60%的患者有RET基因突变，在乳头状甲状腺癌中10%的患者有RET基因融合。
所以大家做过多基因检测的患者，可以先看看是否有这个RET基因突变或者融合，一旦这款药物上市，大家就有新希望啦!(如果需要解读报告可以登录全球肿瘤医生网医学部)
比如这位患者，先前经过化疗，免疫治疗和靶向治疗共15轮治疗，后来基因检测发现除KIF5B-RET融合外还出现RET V804L突变，接受Loxo-292治疗8周后疾病出现迅速缓解，截至案例发表时已持续治疗11个月仍在继续接受治疗。
Selpercatini审批历程
2020年1月29日:Selpercatinib新药申请获得FDA优先审查
2019年9月29日:Selpercatinib治疗RET突变甲状腺癌的阳性数据
2019年9月9日:Selpercatinib(LOXO-292)治疗经过大量预处理的RET融合阳性非小细胞肺癌中，客观应答率达到68%，并且持久耐用
2018年10月15日:Loxo肿瘤学宣布获得美国食品和药物管理局的突破性疗法称号，用于治疗RET融合阳性甲状腺癌的LOXO-292
2017年5月10日:Loxo肿瘤学宣布第一位患者的高度选择性RET抑制剂LOXO-292进入1期临床试验。
二，METex14抑制剂-Capmatinib
药物名称：Capmatinib(卡马替尼 INC280)
生产厂家：诺华
优先审批时间：2020年2月11日
FDA预计裁定时间：6个月内
适应症：治疗携带MET外显子14跳跃突变的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者，包括一线治疗(初治)患者和先前接受过治疗(经治)的患者
非小细胞肺癌(NSCLC)约占肺癌诊断的85%。METex14突变发生在3-4%的新诊断晚期NSCLC病例中，这是一种预后特别差的肺癌，目前尚无批准的针对METex14突变的晚期NSCLC的疗法。
2020年2月11日，FDA已受理MET抑制剂capmatinib(INC280)的新药申请(NDA)并授予了优先审查，正被评估用于治疗携带MET外显子14跳跃突变的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者，包括一线治疗(初治)患者和先前接受过治疗(经治)的患者。
此次优先审批是基于II期临床研究GEOMETRY mono-1的阳性结果，共97例患者入组：
(1)在初治患者(28例，先前没有接受过治疗)中，总缓解率(ORR)为67.9%，疾病控制率(DCR)为96.4%，中位缓解持续时间(DOR)为11.14个月，中位无进展生存期为9.69个月。
(2)在经治患者(69例，先前已接受过治疗，88.4%含铂化疗)中，总缓解率ORR为40.6%，疾病控制率(DCR)为78.3%，中位缓解持续时间DOR为9.72个月，中位无进展生存期为5.42个月。
(3)约有一半的脑转移患者对capmatinib应答(13人中有7人;54%)。在这些患者中，有4例完全消除了脑部病变(31%)，颅内疾病控制率DCR为92.3%(12/13)。
如果获得批准，卡马替尼将是第二个专门针对METex14突变的晚期肺癌的治疗方法。
三，ALK+肺癌一线治疗新方案-布加替尼
药物名称：Alunbrig(布加替尼 brigatinib)生产厂家：武田制药优先审批时间：2020年2月24日FDA预计裁定时间：2020年6月23日适应症：基因检测ALK阳性的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线治疗
此次优先审批是基于III期ALTA-1L试验，在这项国际开放标签的多中心III期ALTA-1L试验中，研究人员比较了布加替尼和克唑替尼在275例先前未接受ALK抑制剂治疗的IIIB / IV期ALK阳性NSCLC 患者中的疗效和安全性。
研究人员将患者按1：1的比例随机分配，接受布加替尼或克唑替尼的治疗。
在该试验中，对于先前未接受其他ALK抑制剂的晚期ALK阳性NSCLC的患者，与crizotinib(克唑替尼 Xalkori)相比，使用brigatinib(布加替尼)治疗可将疾病进展或死亡风险降低了57%。
在2019年ESMO亚洲大会期间进行的为期2年的评估结果显示，对于入组时为新诊断的脑转移ALK+患者，布加替尼可使该病的疾病进展或死亡风险降低76%(HR，0.24; 95%CI，0.12-0.45)!
在第一次中期分析中，结果显示，与克唑替尼相比，布里亚替尼将疾病进展或死亡的风险降低了51%。使用布加替尼的中位无进展生存期(PFS)为24.0个月，而克唑替尼仅11.0个月。
在基线时发生脑转移的患者中，布加替尼将颅内疾病进展或死亡的风险降低了69%。颅内无进展生存期中位数为24个月，而克唑替尼仅为5.6个月。
在基线时可测量的脑转移病灶的患者，接受布加替尼治疗患者的患者客观缓解率为78%，接受克唑替尼的患者为26%。
目前，布加替尼前已获得FDA的批准，可用于治疗克唑替尼或已不能耐受克唑替尼的ALK阳性转移性NSCLC患者。我们期待这款药物能如期获得审批，入选ALK阳性非小细胞肺癌的一线治疗，让这部分患者能获得更长的生存期。
四.非小细胞肺癌一线治疗新方案-阿特珠单抗
药物名称：Tecentriq(阿特珠单抗)
生产厂家：罗氏
优先审批时间：2020年2月19日
FDA预计裁定时间：2020年6月19日前
适应症：一线治疗PD-L1高表达的非小细胞肺癌(NSCLC)患者
2020年2月19日，罗氏(Roche)宣布，美国FDA授予其重磅PD-L1抑制剂Tecentriq(atezolizumab)优先审评资格，作为一线单药疗法，治疗PD-L1高表达，且无EGFR或ALK基因突变的晚期非鳞状和鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)患者。FDA将在今年6月19日之前做出批准决定。
此次优先审批是基于3期临床研究IMpower110的结果，该研究显示，在PD-L1高表达患者中，与化疗相比，Tecentriq单药治疗使中位总生存期(OS)延长了7.1个月(20.2个月VS13.1个月;HR=0.595，95% CI：0.398-0.890;p=0.0106)。
阿特珠单抗(Atezolizumab)是一种单克隆抗体，可靶向PD-L1蛋白。阿特朱单抗与肿瘤细胞和肿瘤浸润性免疫细胞上表达的PD-L1结合，阻断其与PD-1和B7.1受体的相互作用。通过抑制PD-L1，可以激活T细胞消灭肿瘤细胞。
上周，Tecentriq刚在中国获批上市(阿替利珠单抗，商品名泰圣奇)，联合化疗用于一线治疗广泛期的小细胞肺癌。
获批癌种：转移性非小细胞肺癌、广泛期小细胞肺癌、转移性三阴性乳腺癌、晚期膀胱癌
五，非小细胞肺癌一线治疗方案-Nivolumab/Ipilimumab
药物名称：Nivolumab / Ipilimumab
生产厂家：百时美施贵宝
优先审批时间：2020年1月16日
FDA预计裁定时间：2020年5月15日前
2020年1月16日，FDA授予Nivolumab / Ipilimumab联合疗法优先审批资格，用于一线治疗EGFR/ALK阴性晚期NSCLC(非小细胞肺癌)患者。FDA将在2020年5月15日前公布审批结果。
该适应症申请是基于CheckMate227三期研究结果，结果显示，在PDL1≥1%患者中，O药+伊匹的中位OS(总生存期)明显优于化疗，为17.1 vs 14.9个月。PDL1<1%人群中，O药+伊匹的中位OS也优于化疗，延长了5个月(17.2 vs 12.2个月)。亚组分析显示，无论PDL1表达及TMB高低，双免疫的OS都优于化疗。
因此，这款联合疗法将让NSCLC患者无论PDL1表达高低，都可以做到去化疗。调整后的双免疫方案毒性也低于化疗。
充满奇迹的时代来临，众多好药在路上
一款新药从研发到上市并没有那么容易，很多新药在早期阶段就夭折了，也有一些药坚持到了三期临床，却输在了最后的数据，比如此前备受关注的小细胞肺癌新药ROVA-T，三期试验失败。因此，曾经，听到实验中的抗癌新药进展，我们只是当作一个遥远的希望。
2018年9月6日，我们初次看到FDA授予Loxo Oncology公司在研药物LOXO-292突破性疗法认定时，还在提醒病友们，LOXO-292只是在早期临床阶段，虽然获得了突破性疗法认证，距离上市也还有不短的时间，没想到，还不到两年，这样一款临床数据卓越的药物就要来到我们身边了。
不得不说，这是一个充满奇迹的时代，肺癌的众多新药纷纷上市，大家一定要坚定信心，相信病友们的未来越来越好。
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