结直肠癌靶向治疗,结直肠癌BRAF V600E基因突变靶向疗法Braftovi+Erbitux终成正果

　　结直肠癌治疗现状

　　结直肠癌是消化系统最常见的恶性肿瘤之一，近年来其发病率在全球居于恶性肿瘤第3位，死亡率高居第2位，严重威胁人们的生命健康。随着我国国民生活习惯及饮食结构的改变，结直肠癌发病率总体呈现上升趋势，已然成为消化系统发病率第2位、患病率第1位的恶性肿瘤。据相关研究统计，2018年我国结直肠癌新发病例预计超过52.1万，死亡病例高达24.8万，疾病负担沉重。

　　有研究表明，约有15%的转移性结直肠癌患者会出现BRAF基因突变，且预后不良，其中V600E突变是最常见的BRAF基因突变，携带BRAF V600E突变患者的死亡风险是携带野生型BRAF基因患者的两倍。

　　面对如此凶险的BRAF V600E突变转移性结直肠癌，小编分享下近日获悉的一则激动人心的好消息!就在2020年4月8日，辉瑞(Pfizer)公司宣布美国FDA已经批准Braftovi®(encorafenib，康奈非尼)和Erbitux®(cetuximab，西妥昔单抗)联合用药方案(Braftovi二药方案)，用于治疗携带BRAF V600E突变的转移性结直肠癌(mCRC)患者。这些患者已经接受过一种或两种前期疗法。此次批准，也使Braftovi二药方案成为FDA批准的针对携带BRAF基因突变mCRC患者的首个靶向疗法。

　　Braftovi双联及三联疗法显著延长生存期

　　早在2019年12月，FDA就接受了辉瑞Braftovi二药方案的补充新药申请，同时授予优先审评资格。此次批准是基于3期临床试验BEACON CRC的结果。

　　该研究在先前接受过一种或两种疗法治疗后病情进展的晚期BRAF V600E突变mCRC患者中开展，评估了Braftovi二药方案和Braftovi三药方案(Braftovi+Erbitux+Mektovi)相对于Erbitux与含伊立替康的治疗方案联合用药(对照)的疗效和安全性。

　　表1 各组用药方案情况　　

二药方案	Braftovi（encorafenib，康奈非尼）
二药方案	Erbitux（cetuximab，西妥昔单抗）
三药方案	Braftovi（encorafenib，康奈非尼）
三药方案	Erbitux（cetuximab，西妥昔单抗）
三药方案	Mektovi（binimetinib，贝美替尼）
对照组	Erbitux（cetuximab，西妥昔单抗）
对照组	伊立替康或FOLFIRI（亚叶酸、氟尿嘧啶和伊立替康）

　　主要研究成果

　　1.中位生存期(OS)：三联疗法组为9.0个月

　　双联疗法组为8.4个月

　　对照组为5.4个月

　　2.无进展生存期：三联疗法组为4.3个月

　　双联疗法组为4.2个月

　　对照组为1.5个月

　　3.治疗6个月的生存率：三联疗法组为71%

　　双联疗法组为65%

　　对照组为47%

　　4.客观缓解率(ORR)：三联疗法组为26%

　　双联疗法组为20%

　　对照组为2%

　　 raftovi效果

　　左图为raftovi三药方案与对照组OS比较，右图为raftovi二药方案与对照组OS比较

　　总得来说，与Erbitux与含伊立替康的治疗方案相比，二药方案和三药方案的疗效差异不大，而且临床副作用较少。

　　首席研究员Scott Kopetz博士说道：“作为已经接受过先前治疗的BRAF V600E突变型转移性结直肠癌患者，Braftovi+Erbitux(康奈非尼+西妥昔单抗)是首个也是唯一的靶向治疗方案，这正是此类患者急需的新治疗选择。”

　　Braftovi联合用药的治疗原理及适应症

　　Braftovi的活性药物成分binimetinib是一种口服小分子BRAF抑制剂，Mektovi的活性药物成分encorafenib则是一种口服小分子MEK抑制剂。MEK和BRAF是MAPK信号通路(RAS-RAF-MEK-ERK)中的2种关键蛋白激酶。

　　研究表明，这一通路调节了包括细胞增殖、分化、存活、血管生成在内的多种关键细胞活动。在许多癌症中，如黑色素瘤、结直肠癌和甲状腺癌，这一信号通路中的蛋白质已被证实异常激活。

　　 Braftovi

　　在美国，Braftovi+Mektovi组合已被批准用于BRAF V600E或BRAF V600K突变的不可切除性或转移性黑色素瘤。Braftovi不适合治疗野生型BRAF黑色素瘤。在欧洲，该组合被批准用于BRAF V600突变的不可切除性或转移性黑色素瘤成人患者。在日本，该组合被批准用于BRAF突变的不可切除性黑色素瘤。　　

英文名	中文名	靶点	生产商	适应症	医保
Trametinib(Mekinist)	曲美替尼	MEK	诺华(外)	同上联用	否
Vemurafenib(Zelboraf)	威罗非尼(维罗非尼、左博伏)	BRAF	罗氏金银泰克(外)	黑色素瘤	是,纳入医保
Cobimetinib(Cotellic)	考比替尼	MEK	罗氏金银泰克(外)	同上联用	否
Encorafenib(Braftovi)	康奈非尼	BRAF	Array BioPharma	黑色素瘤	否
Binimetinib(Mektovi)	贝美替尼	MEK	Array BioPharma	同上联用	否