非小细胞肺癌免疫治疗组合O药(Opdivo)+Y药(Yervoy)联合化疗有望成为非小细胞肺癌一线治疗方案
肺癌是全球发病率最高及死亡率最高的恶性肿瘤，发病率和死亡率分别占全部肿瘤的11.6%和18.4%。其中非小细胞肺癌(NSCLC)患者约占85%，晚期患者过往5年生存率约为5%。目前，用于晚期NSCLC患者的治疗方法主要为手术、化疗和放疗等传统的肿瘤治疗手段，但治疗效果欠佳。免疫治疗是近年来肿瘤治疗领域的热点，在非小细胞肺癌治疗领域已被纳入一线治疗，且成绩斐然。
2020年4月8日，百时美施贵宝(BMS)公司宣布，美国食品和药物管理局(FDA)已经受理其提交的一份补充生物制品许可申请，即PD-1免疫检查点抑制剂Opdivo(欧狄沃，nivolumab，纳武利尤单抗)联合CTLA-4抑制剂Yervoy(伊匹木单抗，ipilimumab，易普利姆玛)及有限疗程的含铂双药化疗用于一线治疗无EGFR基因突变和ALK融合的转移性或复发性非小细胞肺癌(NSCLC)。
除了快速通道的授予外，FDA还授予其优先审查资格，按照美国处方药使用者付费法案(PDUFA)，预计批准的日期为2020年8月6日。
此次申请是基于关键性III期CheckMate-9LA研究的结果。这是一项全球多中心、随机、开放标签研究，有小野制药与百时美施贵宝合作开展，评估了Opdivo+Yervoy+含铂双药化疗(2个周期)联合治疗方案、含铂双药化疗方案一线治疗不可手术切除的、晚期或复发性NSCLC患者，而不考虑PD-L1表达和组织学。根据预先设定的期中分析结果，患者总生存 (OS) 获益显著。研究的对照组为单用化疗(最多四个周期，后可选择性进行维持治疗)。在CheckMate-9LA临床研究中，Opdivo与低剂量Yervoy联合两个周期化疗的安全性与此前NSCLC一线免疫治疗及化疗已知安全性一致。
百时美施贵宝肿瘤开发负责人Fouad Namouni博士表示：“我们对于CheckMate -9LA的结果感到非常兴奋，这表明Opdivo与低剂量Yervoy联合一定疗程的化疗，能够在一线治疗中为非小细胞肺癌患者带来生存获益。这一获益建立在Opdivo与低剂量Yervoy的基础之上，此前，已在包括黑色素瘤、肾细胞癌以及近期的肺癌一线治疗中有所展现。此次联合有望为患者提供一种新的治疗选择。”
百时美施贵宝将对CheckMate -9LA的数据进行全面的评估，并计划在未来的学术大会上公布这些结果，同时向监管机构披露具体内容。(伊匹木单抗尚未在中国大陆上市)
O药+Y药双免疫组合，疗效令人瞩目
Opdivo于2014年7月在日本率先获得批准，是世界上首个获批的PD-1免疫检查点抑制剂，这种药物能够独特地利用人体自身的免疫系统来帮助机体恢复抗肿瘤免疫反应。Yervoy是一种单克隆抗体，能够阻滞一种叫做CTLA-4的分子，它通过影响人体的免疫系统，削弱其杀死癌细胞的能力，也被称为“Y药”。
图为CTLA-4/PD-1在T细胞免疫应答中的作用
Opdivo和Yervoy均为肿瘤免疫疗法(I-O)，通过靶向免疫系统中不同的调控元件，利用人体自身的免疫系统对抗肿瘤，其中Opdivo靶向阻断PD-1/PD-L1通路，Yervoy则靶向阻断CTLA-4。由于CTLA-4与PD-L1分别作用于免疫调节的活化及效应阶段，所以从在这两个步骤的关键点同时进行阻断，有可能带来意想不到的效果。
图为 CTLA-4抑制剂和PD-1/PD-L1抑制剂作用机制
而此项研究的优先审查全都得益于Opdivo与低剂量Yervoy的基础之上。在2019年9月时，BMS公司公布了Opdivo联合低剂量Yervoy一线治疗非小细胞肺癌 III期CheckMate-227试验的第一部分结果。
综上所述，CheckMate227是首次在3期临床研究中证实双免疫联合一线治疗晚期NSCLC优于化疗的研究，且无论PD-L1表达水平如何，双免疫联合较化疗都能观察到显著的OS改善，同时带来长期持久的缓解，为晚期NSCLC的一线治疗提供了“去化疗”的新选择。
已获批4大适应症，横跨6大癌种
Opdivo与Yervoy是双免疫组合的领跑者，至今已经获得了四个不同癌种的适应症，逐步打开泛癌种双免布局。此外，该组合的肺癌一线适应症也在家属审批中，并且Opdivo与Yervoy两个适应症申请也已经获得中国药监局受理，潜力无限。
| 癌种 | 治疗人群 | 临床试验 | 实验结果 | 获批情况 |
| 肝癌 | 二线治疗 | Checkmate040 III期研究 | 总ORR为31%,最长OS22.8个月,最长DOR为22.2个月 | FDA已获批 |
| 黑色素瘤 | 不限 | Checkmate067 III期研究 | PFS为11.5个月,ORR为57.6个月,5年生存率54%;颅内ORR为51% | FDA已获批 |
| 中高危肾癌 | 一线治疗 | Checkmate214 III期研究 | OS未达到(优于舒尼替尼),ORR为41.6%,PFS为11.6个月 | FDA已获批 |
| MSI-H/dMMR结直肠癌 | 不限 | Checkmate142 II期研究 | ORR为54.6%,DCR为85%,1年PFS率71%,1年OS率85% | FDA已获批 |
此外，Opdivo与Yervoy在小细胞肺癌、胃食管癌等都有不错的初步数据。
后线治疗晚期胃食管癌，无进展生存率最高可达24%!
在小细胞肺癌后线治疗中，相较于O药单药的ORR为11%、中位OS为4.1个月，双免疫治疗的疗效翻倍，ORR及中位OS分别为23%、7.8个月。
小编有话说
目前双免疫疗法Opdivo+Yervoy在非小细胞肺癌中的试验中再次印证了其良好的治疗效果，而我们也在期待着Opdivo与Yervoy联合含铂双药化疗能够尽快获得FDA批准。相信随着双免疫疗法研究的不断深入，这种疗法能够展现出更加突出的治疗效果。
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参考文献
1.BMS’ Opdivo/Yervoy combo scores in front-line lung cancer
2.https://pipelinereview.com/index.php/2020040874274/Antibodies/Bristol-Myers-Squibb-Announces-Acceptance-of-U.S.-and-EU-Regulatory-Filings-for-Opdivo-nivolumab-Plus-Yervoy-ipilimumab-Combined-with-Limited-Chemotherapy-in-First-Line-Lung-C.html
3.https://www.onclive.com/web-exclusives/fda-grants-priority-review-to-nivolumabipilimumab-plus-chemo-in-frontline-nsclc
4.http://www.medline.org.cn/news/detail.do?newsId=13828
5.http://www.pibb.ac.cn/html/2018/11/20180264.htm#
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