多款抗体偶联药物,HER2靶向药,"靶向治疗加化疗"精准爆破癌细胞
T-DM1获批，成为中国首个ADC类靶向抗癌药
虽然国内外疫情的阴霾尚未散去，但肿瘤新药的研发和上市并没有停止脚步。就在2020年1月22日，罗氏制药中国宣布，国家药品监督管理局正式批准创新靶向药物赫赛莱(即大家熟知的T-DM1，商品名：Kadcyla，通用名：恩美曲妥珠单抗)上市，其地位非同一般，不仅是全球首个获批的单药治疗实体瘤的抗体药物偶联物(ADC)，更是中国第一个HER2靶向ADC产品。此药适用于接受了紫杉烷类联合曲妥珠单抗为基础的新辅助治疗后仍残存侵袭性病灶的HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗。
提起赫赛莱这名字，很容易联想到赫赛汀，简单点讲，它就是额外装载了化疗药的赫赛汀。尽管赫赛汀(曲妥珠单抗)和帕捷特(帕妥珠单抗)的上市改变了HER2阳性乳腺癌患者群体的临床结局，但HER2阳性早期乳腺癌患者辅助治疗使用赫赛汀(曲妥珠单抗)，10年后仍有约25%的HER2阳性早期乳腺癌患者会复发转移。
对于早期的HER2阳性乳腺癌患者而言，只有大约50%的患者能达到病理学完全缓解，那另外50%没有这么幸运，复发率更高的患者就需要更好的新药!而赫赛莱正是专门用于治疗新辅助后没有达到完全病理缓解的患者，大家看到获批适应证里的“残存侵袭性病灶“，其实就是这个意思。
赫赛莱之所以能够快速在中国获批，正是由于其在KATHERINE 3期临床试验中的效果显著。此项研究中，赫赛莱组患者辅助治疗3年内，无侵袭性癌生存率达到88.3%，曲妥珠单抗组为77%。此外研究也证实在使用T-DM1以后，无论雌激素受体(ER)阳性还是阴性，是否可手术，甚至肿瘤残留很小的患者、小于1cm或者淋巴结阴性的患者，风险比HR为0.6 ，意味着对于新辅助治疗手术后仍有残存病灶的HER2阳性乳腺癌患者，在使用恩美曲妥珠单抗治疗后，能够进一步降低50%的疾病复发及死亡风险。
在转移性乳腺癌方面，在经曲妥珠单抗或紫杉烷类单药或两者联合治疗后仍有进展的Her2阳性转移性乳腺癌患者中(EMILIA试验)，“Kadcyla单药治疗组”与“拉帕替尼+卡培他滨组”相比，Kadcyla单药：
1.可使患者的中位总生存期从25.1个月延长到30.9个月，延长近乎半年的时间。
2.中位无进展生存期由原来的6.4个月延长到9.6个月，整整提高了50%。
什么是抗体偶联药物(ADC)
抗体偶联药物就像是生物导弹，由两部分核心功能组成：第一是抗体(导弹体)，第二是强化疗药(核弹头);这种设计会使抗体带着化疗药去找肿瘤细胞，然后精准地给肿瘤细胞下毒，毒死它们。这种药物设计结合了靶向药的精准和化疗药的高效，既避免了全身使用化疗药的毒副作用，也比单独使用靶向药具有更强的杀伤能力，一举两得。
图为抗体偶联药物示意图注：(A)ADC结构的一般描述;(B)ADC的作用机制
自2000年第一个ADC药物上市以来，ADC在业界一直不温不火，直到2019年，FDA先后批准了3个ADC药物(Polivy、Padcev和Enhertu)，才让曾经沉寂的ADC药物迎来了它的爆发期。据统计，目前已上市的ADC药物已有7个，完成注册的有2个。而此次小编将为大家介绍下这些药物。
DS-8201在HER2阳性晚期乳腺癌领域崭露头角
尽管赫赛莱在乳腺癌上取得了不俗的表现，但胃癌和非小细胞肺癌均宣告失败。而最有潜力弥补遗憾的当属同类药物Enhertu(DS-8201)。2019年12月21日，FDA批准Enhertu上市。2020年3月26日，Enhertu又在日本获批上市。
在2019年12月11日召开的第42届圣安东尼奥乳腺癌研讨会上，Ian E Krop教授在口头报告中介绍DS-8201的全球关键性Ⅱ期单臂临床试验(DESTINY-Breast01)的研究结果，且将研究结果同步发表于顶级杂志《新英格兰医学杂志》上。
DESTINY-Breast01临床试验旨在评估DS-8201用于先前接受过曲妥珠单抗-美坦新偶联物治疗的HER2阳性不可切除和/或转移性乳腺癌患者的安全性和疗效。
针对184例HER2阳性的乳腺癌患者在接受推荐剂量5.4 mg/kg后，客观缓解率(ORR)为60.9%，包括11例患者肿瘤完全消失，疾病控制率为97.3%，临床获益率为76.1%，中位缓解持续时间(DoR)为14.8个月，中位无进展生存期(PFS)为16.4个月。试验尚未达到患者中位总生存期(OS)，患者1年生存率估计为86%。
其亮点在于这184例患者中有97例(52.7%)患者为激素受体阳性，接受之前治疗的中位线数为6，包括T-DM1(100%)，曲妥珠单抗(100%)、帕妥珠单抗(65.8%)、其他HER2治疗(54.3%)。也就是说一半以上的患者接受过6种药物治疗，包括以赫赛汀为代表的靶向药和内分泌药物，属于重度难治的乳腺癌患者。
通俗点讲，HER2阳性乳腺癌患者在用尽几乎所有药物治疗后，再采取DS-8201治疗依旧能够获得60.9%的客观缓解率，可见其效果不容小觑。
在药物组成上，DS-8201和T-DM1采用同样的单抗，只不过绑定的化疗药物不同，DS-8201绑定的是类似于伊立替康的药物，而T-DM1绑定的是类似于长春新碱的药物。
此外，DS-8201也被用于HER2阳性的胃癌等其他难治性晚期实体瘤，同样有不俗的表现。
比如，44例其他治疗失败的HER2阳性的胃癌，接受DS-8201治疗，客观无进展生存率高达43.2%。
例如，11例携带HER2突变的NSCLC患者，接受DS-8201治疗，ORR高达72.7%，中位PFS达到11.3个月。此药前景无限，未来可期。
三阴乳腺癌的新希望：Sacituzumab Govitecan
2020年4月6日，Immunomedics公司宣布，提前终止其ADC药物(抗体偶联药物)sacituzumab govitecan治疗转移性三阴性乳腺癌(TNBC)的III期ASCENT研究。此次提前终止研究是因为实验数据堪称惊艳!
Sacituzumab govitecan，大家可能会觉得很陌生，其实它还有一个代号IMMU-132。而此次研究结果发表于2019年2月的《新英格兰医学杂志》上，在108例至少接受过2种治疗方案的转移性三阴乳腺癌患者中，整体缓解率为33.3%，临床获益率为45.4%，中位缓解持续时间为7.7个月，中位无进展生存期(PFS)为5.5个月，预计的总生存率(OS)为13个月。对于重度难治几乎无药可用的三阴乳腺癌患者来说，这样的疗效堪称惊艳。
Sacituzumab govitecan由两部分组成：靶向药部分Trop-2抗体和化疗药部分SN-38(类似于伊立替康)。与其他的ADC药物一样，Trop-2抗体部分可以特异的结合到肿瘤细胞表面，比如乳腺癌、肠癌和肺癌细胞;而SN-38可以轻松毒死癌细胞。
值得一提的是，Sacituzumab govitecan是首个靶向TROP-2的抗体药。而目前，美国FDA正在重新审评该药物的上市申请，预计将于今年6月做出回复，获批在望。
从作用机理来看，TROP-2在多种肿瘤细胞(如：乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌等)中均大量表达。理论上，该药对各种实体肿瘤均有治疗潜力。事实上，除三阴乳腺癌外，多项临床试验也在同步开展中：
Padcev为PD-1/PD-L1抗体无效患者另辟蹊径
2019年12月18日，FDA加速批准Padcev(EnfortumabVedotin，简称EV)上市，成为近年来第二个用于实体瘤治疗的ADC药物。Padcev最大的亮点是可用于PD-1/PD-L1抗体无效的患者。
此次批准基于EV-201的临床试验数据，该研究试验中，125名普通化疗、PD-1/PD-L1抗体都用过，疾病进展、治疗失败的晚期尿路上皮癌患者，接受EV治疗(1.25mg/kg，4周一疗程，第1/8/15天各一次)。
结果显示，患者完全缓解率为12%，部分缓解率为32%，疾病稳定率为34%，客观缓解率可达44%，因此得到了美国FDA加速批准上市的优待。
除了正在进行的旨在支持全球注册的确认性III期研究(EV-301)之外，Padcev也正在开发用于局部晚期或转移性尿路上皮癌的早期治疗，包括联合Keytruda和/或化疗用于新诊断的患者。
目前其他FDA获批的ADC药物
除了上述重点提到的4种药物外，目前获得FDA批准的药物还有：
1.Mylotarg原研公司为辉瑞，由靶向CD33的单抗与抗肿瘤抗生素卡奇霉素偶联而成，目标适应症为急性骨髓性白血病(AML)。该药是全球第一个上市的ADC药物，也是获得FDA加速批准的所有新药中第一个退市的药物，同时又是第一个退市后又上市的ADC药物 。
2.Adcetris是Seattle Genetics和千禧制药(2008年被武田收购)合作开发的ADC，由靶向CD30蛋白的单克隆抗体和一种微管破坏剂MMAE偶联而成。它是迄今为止，血液肿瘤领域最成功的ADC，其获批的适应症主要集中在“经典霍奇金淋巴瘤”和“间变性大细胞淋巴瘤”。
3.Bespons是靶向CD22的抗体inotuzumab与抗肿瘤抗生素ozogamicin 组成的抗体偶联药物，也是辉瑞的第二个ADC。2017年8月获FDA批准用于“复发或难治性B细胞系急性成淋巴细胞性白血病”的成人治疗。
未来可期，多款ADC药物正在研发中
除了上述的乳腺癌、尿路上皮癌等实体瘤有ADC药物外，其他实体瘤方面也有众多ADC正在研发中心，其中也有不少药物的初步数据格外亮眼。
1、脑胶质瘤：Depatux-M
Depatux-M是一款靶向EGFR的ADC药物。临床试验中选取260名已经接受过标准的放化疗后复发难治的胶质瘤患者，随机分成两组，一组接受Depatux-M单药治疗，一组接受Depatux-M联合传统的化疗药替莫唑胺治疗。结果显示：两组的疗效虽然相似，但长期随访显示联合用药组患者疾病进展风险下降34%。
2、难治性肺癌：DS-1062
DS-1062是一款靶向Trop2蛋白的ADC药物。在2019年的世界肺癌大会期间，在7位接受推荐治疗剂量(8mg/kg)治疗的复发/难治性非小细胞肺癌(NSCLC)患者中，5名获得部分缓解，2名处于疾病稳定状态，6名患者仍然在接受治疗。值得注意的是，这些肺癌患者已经接受过包括EGFR/ALK抑制剂和PD-1药物在内的标准疗法的治疗，在临床上也属于重度难治的患者类型。
3、晚期前列腺癌：新药DSTP3086S
DSTP3086S是一款靶向STEAP1的ADC药物。62名患者接受了有效剂量治疗，11名患者肿瘤标志物下降超过50%。在可进行影像学评估的36名患者中，2名患者肿瘤缩小超过30%;27名治疗前血液中可以检测到较高循环肿瘤细胞的患者，接受治疗后有16名患者血液中循环肿瘤细胞降低到不可测的程度。
小编有话说
随着全球ADC药物获批数量的增多，小编相信将会有越来越多的癌友们获益，若想了解更新的临床试验或国际咨询请咨询全球肿瘤医生网医学部。我们坚信在不久的将来，随着中国政策的不断完善，ADC药物在中国的可及性也会明显增高，这些药物的到来，将会为癌友们，尤其是晚期恶性肿瘤患者带来新的选择。
参考文献
1.https://www.kadcyla.com/
2.http://abstracts.asco.org/214/AbstView_214_219841.html
3.https://journals.sagepub.com/doi/10.1177/2472555220912955
4.https://cen.acs.org/biological-chemistry/cancer/new-generation-antibody-drug-conjugates/98/i14
5.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30223393
6.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31747009/
7.https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.19.00646
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