胃癌免疫治疗,胃癌免疫检查点抑制剂派姆单抗适应症,帕博利珠单抗(K药)的副作用
药品名称
通用名称：布陆利珠单抗、派姆单抗、帕博利珠单抗、帕姆单抗、Pembrolizumab
商品名称：可瑞达、健痊得、K药、Keytruda
英文名称： Pembrolizumab Injection
汉语拼音： Pabolizhu Ankang Zhusheye
22、派姆单抗适合哪些胃癌患者?可以作为几线药物使用
经FDA批准，派姆单抗可以作为二线方案单药治疗至少接受过两种治疗方法且病情出现进展的胃癌或胃-食管结合部腺癌患者。
在一项研究中，使用派姆单抗的客观缓解率为11.6%，中位无进展生存期为2.0个月，中为总生存期为5.6个月，12个月的OS率为23.4%。同一试验中，对于微卫星不稳定性高(MSI-H)的患者，使用派姆单抗客观缓解率为57.1%，完全缓解率为14.3%疾病控制率为71.4%;而对于微卫星不稳定性低的患者，客观缓解率仅为9%，完全缓解率为2.4%，疾病控制率为22.5%。
在另一项研究中，中位随访时间为5.8个月，随访结束时完全缓解患者2.3%，部分缓解9.3%，疾病控制率27%，中位缓解持续时间8.4个月。对于其中PD-L1阳性患者，客观缓解率为15.5%，完全缓解2%，中位缓解持续时间为16.3个月;在PD-L1阴性患者中，客观缓解率为6.4%，完全缓解2.8%，中位缓解持续时间为6.9个月。
因此可以说明，派姆单抗更适合有微卫星不稳定性高表现及PD-L1阳性的患者。这类患者使用派姆单抗能够获得更好的疗效。
23、帕博利珠单抗(K药)的副作用有哪些
使用派姆单抗可能出现的不良反应包括乏力、皮肤瘙痒、皮疹、甲状腺功能减退、食欲下降、贫血、恶心、腹泻、关节痛等，严重不良事件包括急性肾损伤、胸腔积液等，罕见不良事件包括食欲降低、头痛、头晕、口感变化、干眼症、高血压、腹痛、便秘、口干、皮肤严重反应、白癜风、各种痤疮、皮肤干燥、湿疹、肌肉疼痛、肢体疼痛、水肿、发烧、发冷、流感样症状等。
派姆单抗属于免疫检查点抑制剂类药物，同样有可能引起免疫相关不良事件(见纳武单抗)。
24、派姆单抗要如何用药
经FDA批准，派姆单抗可以用于二线单药治疗至少接受过两种治疗方法且病情出现进展的胃癌或胃-食管结合部腺癌，患者接受固定剂量200 mg静脉滴注，每3周一次。
通常情况下，PD-1抑制剂类药物的连续用药时间为2年，但在一些特殊的情况下，如用药后肿瘤持续进展、患者不耐受或发生不可耐受且无法缓解的严重不良事件时，可以在医生指导下提前停药。
25、如果我对派姆单抗耐药了，该怎么办
对PD-1抑制剂有效的患者，一般来说，疗效较持久;但是，大概有30%左右的患者，会出现疾病的耐药。
1.PD-1耐药后继续使用PD-1药物：
ORR为19%，OS为24.4个月
FDA汇总了8个针对黑色素瘤的临床试验数据，共2624例患者使用PD-1单抗，其中1361例(52%)患者“无效”，肿瘤直接增大(原发耐药)或者先缩小后增大(继发耐药)。针对这1361例患者，其中有692例患者因为自身状态不错，决定继续用PD-1药;669例患者停止了PD-1治疗，结果发现：
PD-1有效的患者，中位生存期高达32.5个月;
PD-1无效后继续用药的患者，无进展生存率19%，中位生存期24.4个月;
PD-1无效后彻底放弃PD-1治疗的患者，中位生存期只有11.2个月。
2.PD-1无效后更换PD-1抗体：
Keytruda无效后使用Opdivo：DCR为45%
在2016 ASCO会议上，报道了梅奥使用默沙东的PD-1抗体Keytruda治疗过140例恶黑患者，其中70例有效，70例人无效，他们系统的分析了这70例无效患者中的43例的后续治疗过程。43例患者中的22例更改为使用BMS的PD-1抗体Opdivo或者联合CTLA-4抗体，或者继续Keytruda联合化疗。结果7位患者肿瘤缩小，3位患者肿瘤稳定无进展，疾病控制率达到45%。
3.PD-1无效后更换使用CTLA-4抗体或者双免联合：
一批PD-1抗体单药失败的恶黑患者的后续治疗研究：A组47位患者PD-1治疗失败之后使用CTLA-4抗体Yervoy，无进展生存率16%，疾病控制率42%，一年生存率54%;B组37位患者PD-1治疗治疗失败之后使用CTLA-4抗体Yervoy联合PD-1抗体Opdivo，无进展生存率21%，疾病控制率33%，一年生存率55%。此前公布的CTLA-4抗体Yervoy治疗黑色素瘤三期临床数据显示：Yervoy作为一线药物，对恶黑患者的无进展生存率是16%，控制率是41%。此次研究显示A组数据与此前Yervoy三期数据差异不大，提示先使用PD-1无效不影响后续使用Yervoy。
4.PD-1无效，可尝试免疫联合化疗/放疗：
联合化疗：近期，《临床肿瘤研究》(CCR)杂志发表了一项有趣的基础与临床综合探索性试验，提示：吉西他滨可以和PD-1抗体配合，发挥较好的协同作用。在这篇论文里，来自瑞士的Alessandra Curioni-Fontecedro教授分享了两个特殊的病例：晚期恶性间皮瘤患者，单独用PD-1抗体或者单独用吉西他滨化疗均无效，但接受PD-1抗体联合吉西他滨治疗，肿瘤明显缩小。
联合放疗：有研究显示，局部放疗可以上调γ-IFN的表达，使得亲代及耐药肿瘤细胞MHC-1类分子表达增加，恢复亲代和耐药肿瘤细胞对抗PD-1抗体的治疗反应性，因此，放疗可以在一定程度上逆转PD-1抗体的耐药。免疫治疗联合辅助放疗，也将成为一种有效的治疗模式。
5.PD-1单抗无效后更换为PD-L1单抗：
当PD-1抗体耐药导致无效的情况时，著名免疫学专家陈列平教授曾经指出，部分PD-1单抗耐药的患者使用PD-L1单抗药物后依然会有效。机体对PD-1单抗耐药的原因并不是真正的肿瘤药物耐药，是基于机体对药物抗体自身的抗原属性产生了抗体，免疫学上称为抗抗体。也就是说患者不是对这个靶点耐药了，还是对药物本身的动物源属性产生了抵抗，再换另一种来源的此类药物依然能否起效。特别针对使用PD-1单抗后，副反应增大的患者。不过2018年欧洲肿瘤学会议上，报道了一个案例：一个61岁的晚期肺腺癌患者，先接受了5次PD-1抗体O药治疗，然后副作用不能耐受，自行换成了PD-L1抗体T药;用T药1次后，患者就出现了严重的心肌炎，抢救无效死亡，所以这个更换方案有待商榷。
6.免疫新药雨后春笋，仍处在研，期待上市
针对新靶点的免疫检查点抑制剂：IDO、LAG-3、TIM-3等靶点，是目前研究最多的。目前新药仍处于在研阶段，期待早日上市，造福更多免疫耐药的患者。
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