非小细胞肺癌新药,肺癌临床试验招募进行中

　　近年来，被誉为癌症治疗“第四支柱”的靶向治疗发展迅速，越来越多的新药面世，为患者争取到了更长的生存期与更好的生活质量。

　　除了靶向药物研发最多的EGFR靶点与疗效惊人的“钻石突变”ALK，ROS1也是肺癌患者、尤其是非小细胞肺癌患者应当关注的重要突变之一。这个突变的发生率较低，仅1%~2%，但整体疗效较好，且在研药物种类繁多，患者生存希望比较乐观。

　　认识ROS1融合突变

　　ROS1融合突变是一类泛癌种的致癌因素，在多癌种中表达，包括肺癌、卵巢癌、肉瘤、胆管癌等。在非小细胞肺癌中，ROS1突变的发生率约为2%，致病类型多为腺癌，通常发生于相对年轻的无吸烟史患者。

　　 ROS1融合突变

　　全称：c-ros肉瘤致癌因子-受体酪氨酸激酶(ROS proto-oncogene 1 , receptor tyrosine kinase)

　　占比：占非小细胞肺癌的1%~2%，亚洲患者中发生率较高

　　突变类型：融合突变

　　 c-ros肉瘤致癌因子

　　特点：

　　1. 更多地发现于无吸烟史患者及女性患者，平均年龄49.8岁，占所有肺癌患者的1%~2%，在亚洲患者和Ⅳ期患者中发生率较高;

　　2. 因ROS1突变而导致的非小细胞肺癌病理类型通常为腺癌，占肺腺癌患者的3.1%;

　　3. ROS1突变具有较强的排他性，极少与EGFR突变同时出现(0.5%)，很少与KRAS突变同时出现(1.8%)，基本不会与ALK突变同时出现;

　　4. 由于ROS1结构与ALK结构相似，因此部分靶向药物可同时用于ALK突变和ROS1突变患者。

　　ROS1靶点靶向药物疗效确切，屡获认可

　　由于ROS1为非小细胞肺癌患者重要的突变基因之一，临床上针对这一靶点的药物研究进展迅速。在美国，多种临床药物已经获得FDA批准或NCCN指南推荐。

　　克唑替尼(Crizotinib)

　　2016年3月11日，克唑替尼获得FDA批准用于治疗ROS1阳性的转移性非小细胞肺癌，客观缓解率达到72%，中位缓解持续时间17.6个月，中位无进展生存期19.2个月;针对东亚患者群体，克唑替尼治疗的客观缓解率为71.1%，中位缓解持续时间19.7个月，中位无进展生存期15.9个月。但克唑替尼无法通过血脑屏障，对于发生脑转移的患者效果较差。

　　目前，克唑替尼已经获批在国内上市。

　　恩曲替尼(Entrectinib)

　　2019年8月15日，恩曲替尼获得FDA批准用于治疗ROS1阳性的转移性非小细胞肺癌或NTRK融合的多种实体瘤患者，其治疗非小细胞肺癌患者客观缓解率达到77.4%，完全缓解率5.9%，中位缓解持续时间24.6个月;相比克唑替尼，恩曲替尼能够经过血脑屏障，对于发生脑转移的患者治疗总缓解率为55.0%。

　　劳拉替尼(Lorlatinib)

　　目前暂未获得FDA批准，但已经获得了NCCN指南推荐。劳拉替尼为三代TKI抑制剂，可针对ALK突变及ROS1突变的患者。治疗ROS1突变的非小细胞肺癌患者，客观缓解率为62%，疾病控制率90%，中位无进展生存期21个月，中位疾病控制时间25.3个月。同时，劳拉替尼也具有较好的通过血脑屏障的能力，可以应用于发生脑转移的患者。

　　色瑞替尼(Ceritinib)

　　目前暂未获得FDA批准，但已经获得了NCCN指南推荐。色瑞替尼治疗ROS1阳性非小细胞肺癌患者的客观缓解率为62%，中位缓解持续时间为21.9个月，中位总生存期为24个月;对于此前未接受过克唑替尼治疗的患者，中位无进展生存期为19.3个月;对于曾接受克唑替尼治疗、但疾病持续进展或耐药的患者，中位无进展生存期为9.3个月。同时，色瑞替尼也可以通过血脑屏障。但色瑞替尼的不良反应较严重，常见不良反应包括腹泻(78%)、恶心(59%)、厌食(56%)等。

　　根据版的NCCN指南(2020.v1)，对于检测到ROS1重排阳性的患者，推荐的用药方案如下：　　

	一线全身治疗前发现ROS1重排	一线治疗期间发现ROS1重排	初始治疗期间检测发现疾病进展
用药推荐	首选克唑替尼或恩曲替尼,可选色瑞替尼	完成计划的治疗,或中断当前治疗方案;首选克唑替尼或恩曲替尼,可选色瑞替尼	换用劳拉替尼或全身治疗方案

　　国际：ROS1靶点药物研发快速进展

　　国际上对于ROS1靶点药物的研究持续进展，许多新药已经在Ⅰ期临床试验或临床前试验中被验证为有效，有望尽快投入后期临床试验之中。

　　TPX-0005

　　TPX-0005(repotrectinib)是一种靶向ALK、ROS1和TRK融合突变的抑制剂类药物，作为单药使用治疗ROS1阳性患者的Ⅰ/Ⅱ期试验结果显示，对于ROS1(+)患者，整体缓解率超过70%;患者对于药物治疗整体耐受性较好，与治疗最相关的不良事件为头晕、消化不良、感觉异常、便秘和疲劳等，2~3级不良反应在减药或停药后可消失或缓解。

　　DS-6051b

　　DS-6051b由日本公司研制，是一类靶向ROS1及NTRK的抑制剂类药物，在小鼠实验中显示出了良好的效果。通过口服给药，小鼠的肿瘤病灶明显缩小，并且疗效能够持续很长一段时间。

　　但对于国内患者来说，无论是已经经过FDA批准上市、却暂未进入国内市场的药物，还是获得NCCN指南推荐、国内却暂无获取途径的药物，或者正在进行临床试验的外国药物，都显得有些遥不可及。幸而，国内针对ROS1靶点的靶向药物进展也十分迅猛，相关实验正在有条不紊地开展之中。

　　国内：TQ-B3101临床招募进行中!

　　目前获批进入国内市场的ROS1靶点靶向药物仅有克唑替尼，幸而国内对ROS1靶点的靶向药物研发也在快速发展，由中国医学科学院肿瘤医院牵头，共28家临床机构参与的评价TQ-B3101胶囊治疗ROS1阳性非小细胞肺癌的疗效和安全性Ⅱ期试验正在招募患者!

　　TQ-B3101为正大天晴药业集团研制并申报的小分子靶向抑制剂类药物，针对ROS1靶点，目前已经获得国家药品监督管理总局的批准(批件号：2016L06653)，并通过伦理审查。

　　这是一项多中心、单臂试验，所有参与试验的患者均可获得相同的药物治疗。目前，TQ-B3101的前期试验结果暂未公布，但单臂试验获批门槛较高，必须为疗效相当显著的药物，因此本次试验的结果将非常值得期待。

　　主要纳入标准

　　1、患者年龄≥18岁;

　　2、ECOG评分0~1分，预期生存期超过3个月;

　　4、通过组织学或细胞学证明诊断为局部晚期或转移性非小细胞肺癌;

　　5、提供ROS1阳性书面报告，或在入组前提供组织学标本、活检组织标本送中心实验室进行检测，并确认为ROS1阳性;