晚期肺癌TIL治疗,TIL免疫治疗,TIL疗法显著延长患者生存期
美国癌症研究协会(AACR)，成立于1907年，是世界上成立最早，规模最大的致力于全面、创新和高水准癌症研究的科学组织。每年3~4月，AACR都会举行年会，全球肿瘤领域最负盛名的专家都会聚首这场饕餮盛会，发布的研究进展。今年虽然受到新冠肺炎的影响，大家不能济济一堂，但是没有任何事情能阻扰医学的进步，4月27-28日，AACR线上虚拟会议如期而至，其中一项关于晚期非小细胞肺癌的新疗法的研究非常亮眼，我们一起来看下。
PD-1耐药也不怕!TIL疗法再为生命续航
在过继性细胞免疫治疗领域，除了血液肿瘤中家喻户晓的CAR-T细胞疗法，实体肿瘤中最具潜力的当属TILS(肿瘤浸润淋巴细胞)疗法。去年的ASCO会议上，基于TILS细胞的创新型疗法LN-145和LN-144(Lifileucel)在治疗宫颈癌和黑色素瘤的临床结果一经公布，就引起了医学界的广泛关注，其中黑色素瘤中的TIL治疗具有持续数十年的完全应答(CR)的潜力，这种长期的作用归功于记忆T细胞的持久性。
肺癌是全球发病和死亡最高的癌症，尽管近年来靶向和免疫治疗发展已经让肺癌越来越趋于慢性病的治疗，但是对于一些患者来说，当最后的保底药物PD-1发生耐药后，仍让患者们感到恐慌。
美国时间4月27日，在今年的AACR会议上，一项由美国癌症中心莫菲特癌症研究中心(H. Lee Moffitt )开展的基于TIL细胞治疗的Ⅰ期临床结果公布：在12名可评估的非小细胞肺癌患者中，TIL疗法可达到25%的总缓解率，其中两名患者达到持久的完全缓解。
尽管这项研究规模很小，但还是令肿瘤学家们感到振奋，因为这些患者都是临床上已经接受过PD-1(Opdivo)治疗后病情进展的晚期患者，这些患者可以说是山重水复疑无路，最为难治的患者群体了。
当从这些患者体内的肿瘤病灶中提取出抗癌能力超强的TILs细胞，并在体外扩增培养成数十亿有着精准杀伤能力的免疫大军，回输到体内作战时，大部分患者在首次TIL治疗后进行 CT扫描就开始出现明显的肿瘤消退。
这项试验共有32名患者参加，最终有16名患者接受TILS治疗，其中12名患者可以评估。在平均随访1.4年时，3名患者病情缓解，其中两名完全患者，并且已超过一年。另一名患者的缓解即将得到确认。
大部分患者在接受TILs治疗后，肿瘤病灶都有所缩小，在接受治疗后的第一次CT扫描时，肿瘤病灶直径平均缩小38%!
因此，在PD-1治疗后，TILs疗法仍具有令晚期转移性非小细胞肺癌达到持久缓解的能力，这是非常了不起的，期待这款疗法能加大研究，早日获批上市，为晚期患者的生命持续续航!
TIL疗法的前世今生
早在1986年的体外研究就已经表明，从手术切除的恶性黑色素瘤中获得的人源TILs含有能够特异性识别自体肿瘤的T淋巴细胞，当存在大量的肿瘤浸润淋巴细胞时，表明机体启动了对抗肿瘤的免疫反应。
这些研究使得Rosenberg1988年首次证明使用自体TILs的过继性T细胞疗法可以介导转移性恶性黑色素瘤患者的肿瘤客观消退。
研究表明，浸润肿瘤的免疫细胞数量与患者的生存机会成正比。黑色素瘤是具有相对高的突变负荷的癌症之一，肿瘤被这些免疫细胞浸润。
Rosenberg认为，癌细胞入侵时，自身的免疫系统会试图打败体内蔓延的肿瘤。
过去三十年间，他和他的团队一直在致力做一件事情：如何发现并放大“打败”工作做得最好的那部分免疫系统细胞。这就是TIL--瘤浸润的淋巴细胞.
TIL(Tumorinfiltrating lymphocytes)指肿瘤浸润的淋巴细胞。在癌症的早期阶段，免疫系统试图通过动员淋巴细胞的特殊免疫细胞来攻击肿瘤。淋巴细胞具有识别和攻击肿瘤流量的能力，并深入肿瘤。这些细胞被称为肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)，是由免疫界泰斗Rosenberg及其团队发现的。
Rosenberg博士认为它们才是深入到敌军内部打击能力最强的免疫细胞，但是由于一些原因(比如肿瘤微环境和PD-1)，他们的功能受到了抑制，不能在肿瘤组织中有效的杀伤肿瘤细胞。但是，科学家通过一些体外培养方法把这些肿瘤组织中的某类型的淋巴细胞富集起来，再回输给患者，就能够发挥抗肿瘤作用，而且联合PD-1效果会更好。这就是肿瘤浸润淋巴细胞TILs疗法。
目前，美国国家癌症研究所NCI在这方面已经取得了非常大的成功，并且已在其他主要癌症中心实施治疗，例如Moffitt癌症中心。
TIL与其他免疫疗法有哪些不同之处
肿瘤的CAR-T，CIK细胞疗法已经为大家所熟知，而TIL是完全不同于传统细胞疗法的一类新型疗法。
1.免疫细胞来源不同
TIL的免疫细胞来自于肿瘤组织，而其他细胞免疫疗法大部分来取自血液，这直接决定了免疫细胞识别肿瘤的能力。据估计，肿瘤里分离出的免疫细胞，有60%以上能识别肿瘤，而血液里面分离的免疫细胞，不到0.5%。
2.找到特定突变，精准别
这种新型的疗法不是像传统的简单的扩增回输，而是要确定患者病例中特定的突变。之后利用突变信息找到能够最有效瞄准这些突变的T细胞，最后提取出专门患者肿瘤中细胞突变的T细胞，这些细胞具有精准识别癌细胞的能力。
Rosenberg对常见胃肠道癌的患者的研究证明了不同患者之间免疫应答的独特性。通过对75位患者的生物学样本进行全外显子测序，确定了124个新抗原的TIL。他们发现，83%(62)的患者培养的TIL能够试别自体肿瘤细胞表达的1.6%的体细胞突变。99%的新抗原决定簇在每个癌症患者中都是完全不同的。因此，必须从每个癌症患者中取出细胞，确定哪些细胞可以真正识别和攻击癌症，将这些细胞进行培养，扩增才能起到治疗效果，这是非常复杂的。
3.强强联合，杀癌效果倍增!
这些免疫细胞经过体外培养后，重新注入到患者体内。同时，研究团队联合使用了免疫增强药物白细胞介素2和另一种“明星抗癌药”PD-1抑制剂Keytruda，Keytruda即属于另一种免疫疗法免疫检查点阻断，在某些癌症中有显著的效果。
基于上述操作过程，该新疗法被认为是为患者“量身定制”。
TIL疗法的治疗流程
1.新鲜肿瘤组织通过手术从患者体内分离。
2.肿瘤样本被运送到GMP设施，在那里TIL被分离并繁殖，在三周内产生数十亿TIL。
3.患者开始一周的预处理治疗以准备接受TIL.TIL产品作为一次性疗法施用，
4.患者在TIL输注后立即接受多达6剂白细胞介素2(IL-2)，来支持患者体内TIL的生长和激活。
该研究的治疗流程(图片来源：《Nature Medicine》)
TIL疗法适用于哪些肿瘤
TIL治疗是基于美国国家癌症研究所(NCI)制定的过继性细胞治疗方案，理论上适用于大部分实体肿瘤，如肺癌，乳腺癌，胆管癌，结直肠癌等。目前正在全球的几家癌症中心中进行临床研究，
到目前为止，有关TIL治疗的主要研究数据来自转移性黑色素瘤以及晚期宫颈癌。
NCI的两项针对转移性黑色素瘤患者的试验的数据证实，TIL治疗可产生高效持久的响应。在93名患者的2期试验中，客观缓解率(ORR)达到56%。 另一项针对101位患者的试验结果显示，高达24%的患者完全缓解(CR，完全消除了可检测到的肿瘤)，其中一些患者病情超过四年。
除黑色素瘤外，头颈和非小细胞肺癌的早期临床试验数据也显示出了这款疗法的潜力。
要告诉大家的好消息是，基于正在进行的第二阶段innovaTIL-04(C-145-04)积极的试验的数据，Iovance公司的TIL疗法LN-145已经获得FDA授予的突破性疗法称号，最快将于今年下半年上市，一旦FDA批准，这将是首款用于实体瘤的细胞免疫疗法，将给癌症患者带来巨大的生存获益，让我们拭目以待。
要告诉大家的好消息是，基于正在进行的第二阶段innovaTIL-04(C-145-04)积极的试验的数据，Iovance公司的TIL疗法LN-145已经获得FDA授予的突破性疗法称号，最快将于今年下半年上市，一旦FDA批准，这将是首款用于实体瘤的细胞免疫疗法，将给癌症患者带来巨大的生存获益，让我们拭目以待。
参考资料：
https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/9045/presentation/10763
https://www.iovance.com/clinical/c-145-04-cervical-carcinoma/
Rosenberg, S.A., et al. Durable Complete Responses in Heavily Pretreated Patients with metastatic Melanoma Using T-Cell TransferImmunotherapy. Clinical Cancer Research, 17(13), 4550-4557.Goff, S.L. et al. Randomized, Prospective evaluation Comparing Intensity of Lymphodepletion Before Adoptive Transfer of Tumor-Infiltrating Lymphocytes for Patients with metastatic Melanoma. Journal of Clinical Oncology, 2016; 34(20), 2389-2397.
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