脑瘤CAR-T细胞治疗,CART治疗,CART细胞免疫疗法新突破
恶性脑肿瘤，包括胶质母细胞瘤、髓母细胞瘤等，通常都较为难治，是目前仍久攻不下的肿瘤类型，也是医学最热门的研究领域之一。而且众多专家的研究也表明，免疫疗法将有可能改善脑肿瘤患者的预后。尤其是近年来，“颠覆世界”的嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞疗法是最有前途的免疫治疗方法，它能够利用任何抗体或受体配体的肿瘤靶向特异性来重新定向T细胞的杀伤能力。
利用CAR-T细胞免疫疗法治疗脑瘤的前提就是让工程化的T细胞可以进入大脑组织并接触癌细胞，然而这在临床实验及基础研究中都较难实现，究其原因就是大脑中存在着一种叫做血脑屏障的系统，会阻碍T细胞进入大脑组织。
然而为了“啃下”脑瘤这块“硬骨头”，医学研究者们从未停止过关于CAR-T细胞免疫疗法治疗脑瘤的临床前研究及临床试验!接下来，小编将对研究进行全面盘点!
CAR-T新应用治疗复发性脑瘤，疗效与安全兼收
靶点：EPHA2、HER2和IL13Rα2
髓母细胞瘤和室管膜瘤是最为常见的儿童恶性脑肿瘤，对脑瘤患者的影响极大，并且在复发时基本无法无进展生存。
就在2020年4月27日，来自德克萨斯儿童医院和贝勒医学院的研究人员发表在《Nature Medicine》杂志上的报告称，他们开发出一种新方法能够将合适靶点的CAR-T细胞直接输送到脑脊液肿瘤周围，用以治疗脑瘤。
与胶质母细胞瘤不同的是，髓母细胞瘤和室管膜瘤倾向于在中枢神经系统表面复发或转移到软脑膜，在这种情况下它们都与脑脊液相邻。因此研究人员认为，脑脊液和复发位置之间的空间为局部治疗提供了机会。
此项研究共确定3个细胞表面靶标——EphA2、HER 2和IL13Rα2。这3种靶标都在髓母细胞瘤和室管膜瘤上表达，在正常发育的大脑中不表达。在对肿瘤大小、动物存活率进行200天的研究后发现，3种CAR-T细胞的鞘内递送能够有效治疗小鼠模型中原发性、转移性和复发性髓母细胞瘤和颅后窝A(PFA)室管膜瘤。而且研究也证实，将肿瘤特异性CAR-T细胞注入脑脊液比通过血液注入更有效。
研究人员解释道：与通过血液输送不同，脑脊液的输送能克服血脑屏障，而且还能最大限度地减少身体其他组织对CAR-T细胞的暴露，从而减少潜在的副作用。
在他们的一些实验中，研究人员将CAR-T细胞与一种被批准的癌症药物——氮胞苷(azacytidine)结合起来。结果表明，免疫治疗联合氮胞苷治疗明显比单独治疗更有效。
目前，德克萨斯儿童医院和贝勒医学院的一项儿童临床试验正在招募患者来测试这种方法的安全性和抗肿瘤效果(NCT02442297)。
黄金搭档出击!CAR-Ts+BiTE双剑合璧“咬死”脑瘤
靶点：EGFRvIII
世界卫生组织统计，按死亡率顺序排位，恶性胶质瘤是34岁以下肿瘤患者的第2位死因，是35～54岁患者的第3位死因。而胶质母细胞瘤(GBM)占所有胶质瘤一半以上。据调查，颅脑肿瘤整体的5年相对生存率为35.8%，而胶质母细胞瘤的5年相对存活率最低，仅为6.8%，甚至低于胰腺癌的8.0%，这恐怕是恶性肿瘤中最低的数字。
2019年下半年发表于《自然》子刊《Nature Biotechnology》上的一篇论文中，来自哈佛医学院麻省总医院的科学家们展示了一项抗击大脑恶性肿瘤的研究结果。他们结合CAR-Ts和BiTEs两种抗癌新技术，对胶质母细胞瘤展开有效攻击。利用可产生双特异性抗体的新型CAR-T细胞进行治疗，在80%的小鼠中，脑内的肿瘤完全消失!
解析小贴士
CAR-Ts是经过基因工程改造的免疫细胞，具有识别能癌细胞分子的受体。已经获得批准的两个，诺华公司(NVS)Kymriah和吉利德(GILD)Yescarta，均是2017年获批，适用于血液癌症中的急性淋巴细胞白血病和特定类型的非霍奇金淋巴瘤。CAR-Ts对抗实体瘤的研究虽然热火朝天，但一直没有实质性进展。
BiTE[Amgen(AMGN)]，即双特异性T细胞抗体桥，是一种实验室制造的抗体，具有两个分子钩：一边用于抓住T细胞，另一边抓住肿瘤细胞，从而形成一个分子桥，能刺激T细胞产生杀伤肿瘤细胞的蛋白。
这项研究负责人Marcela Maus教授曾经尝试过让CAR-T细胞去识别EGFRvIII，对胶质母细胞瘤发起攻击。可实体瘤之所以难治，很棘手的原因在于“异质性”，这些癌细胞的分子特征不尽相同。在胶质母细胞瘤中，还有很多细胞不表达突变形式的EGFR，却大量表达正常的EGFR，它们同样会放大生长信号，造成肿瘤疯长。这时候，光靠识别EGFRvIII的CAR-T细胞还不能击退肿瘤。
图为在显微镜下，CAR-T细胞正在破坏胶质母细胞瘤细胞
怎么能再补上一拳、提高治疗效果?这时新型免疫疗法——双特异性T细胞接合器(BiTE)上场。所谓的“双特异性”，就是可以同时靶向两个分子，它就像两个分子挂钩，一个“咬住”肿瘤细胞EGFR，另一个“咬住”效应T细胞上的表面抗原，把T细胞激活，使之产生能杀伤肿瘤的蛋白质。
图示表达双特异性抗体的CAR-T细胞
接下来，研究团队在胶质母细胞瘤小鼠模型中检验了这种新CAR-T细胞的治疗潜力。他们在免疫缺陷型小鼠脑中植入了人脑胶质瘤细胞，然后把分泌BiTE的CAR-T细胞注入小鼠体内，同时靶向表达EGFRvIII和EGFR的肿瘤细胞予以打击。经过3周时间，80%的小鼠表现出了“完全缓解”，体内已经看不到肿瘤!
图示分泌BiTE靶向EGFR的CART-EGFRvIII细胞，让小鼠脑内的肿瘤在3周之内显著缩小甚至完全消失
此外，由于针对EGFR的BiTE会局部地在CAR-T细胞到达的部位起作用，并不影响其他表达EGFR的正常组织，这一点研究者也在小鼠身上通过移植的人体皮肤进行了检验，为这种疗法的安全性提供了数据。同时，研究者还为这种CART.BiTE细胞申请了专利，并希望开展进一步的临床试验。
脑室内注射CAR-T细胞，首次消灭实体瘤
靶点：IL13Rα2
2016年12月，NEJM曾报道过1例利用CAR-T技术治疗脑胶质瘤的案例。一名50岁的男性，确诊为高级别脑胶质瘤，先后做了手术、放疗、替莫唑胺化疗等常规治疗，6个月后疾病复发。这时他参加了一项临床试验，接受靶向IL13Rα2的CAR-T治疗。不过这个疗法，有些“惊悚”。
主管医生通过核磁共振检查发现：这位病友脑部有5个病灶;因此，先通过手术切掉其中的三个大的，还剩下两个较小的由于位置深，无法切除。主管医生就给他的病灶处直接插了一个管子，然后通过这个管子，把CAR-T细胞打了进去，分3个批次，进行了多次的细胞回输。最终，肿瘤完全消失，疗效维持了8个月左右。
第二轮CAR-T疗法结束后，Richard Grady脊索内肿瘤出现剧烈萎缩
小编有话说
恶性脑瘤，尤其是胶质母细胞瘤虽然是最常见的恶性肿瘤，5年相对存活率仅有6.8%，但相信在不久的将来定会涌现出越来越多的治疗新技术和新型药物针对难治性、转移性脑瘤，而且本文中提到的各类新的研究也不会止步于此，我们共同期待未来越来越多意想不到的临床研究成果。
参考文献
1.https://medicalxpress.com/news/2020-04-treatment-recurrent-pediatric-brain-cancer.html
2.https://www.sciencedaily.com/releases/2020/04/200427125139.htm
3.https://www.nature.com/articles/s41591-020-0827-2
4.https://www.cityofhope.org/research/car-t-cell-therapy/car-t-cell-therapy-for-brain-tumors
5.https://www.nature.com/articles/s41587-019-0192-1
6.https://f1000.com/prime/736231998
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