肝癌细胞免疫疗法治疗,肝癌CAR-T细胞治疗,CAR-T疗法,CAR-T治疗,CAR-T免疫疗法,CAR-T细胞疗法

　　肝癌一直都是横亘于中国人心无法抹去的伤痛!据统计，我国原发性肝癌的发病和死亡例数占比分别占全球的54.6%和53.9%，毫不夸张地说，我国基本上以全球20%的人口认领了超过一半的肝癌患者。

　　更不幸的是，我国每年死于肝癌的约34.4万人，占世界肝癌死亡人数的55%，每一分多钟就会有一人死于肝癌。相对于高死亡率，早期肝癌的发现比例却非常低，9成以上一经发现就已是晚期，此时已失去了手术治疗的机会，致使5年生存率仅为12%，中晚期肝癌患者的5年生存率更是低至3%。

　　中国肝癌患者5年生存率

　　近年来，免疫疗法作为手术、放疗和化疗之后的“第四种疗法”，可谓是风头正盛!尤其是细胞免疫疗法在肝癌方面的临床研究一直都从未停歇，有望打破中国肝癌患者多年来的“枷锁”!

　　中国人专属的CAR-T临床试验，初战告捷

　　小编在5月13日的《China Daily(中国日报网)》上获悉另外一则令人震撼人心的消息，由上海交通大学医学院附属仁济医院肿瘤介入科科主任翟博教授团队等共同完成相关研究，率先聚焦CAR-T细胞治疗的安全性研究。以GPC3为靶点的CAR-T细胞治疗晚期肝细胞癌(HCC)的I期临床研究结果“面世”：治疗的安全性和有效性均获得了令人期待的结果。

　　通常讲到免疫治疗大家想到的通常都是PD-1/PD-L1疗法，其实还有另外一个重要的方法就是嵌合抗原受体修饰的T淋巴细胞(CAR-T)疗法，尽管这方面的研究进展发展相对较弱，且主要立足于血液肿瘤上[FDA仅批准诺华的Kymriah(淋巴瘤)与吉利德的Yescarta(白血病)]，但是医学研究者们仍旧坚信“两手都要抓，两手都要硬”的道理。

　　那么今天小编就介绍下上海研究人员完成的世界第一个针对GPC3靶点治疗晚期肝癌的探索性CAR-T临床试验。

　　这项突破性的研究成果发表在5月5日的国际期刊《Clinical Cancer Research(临床肿瘤研究)》上，在两项前瞻性I期研究中，患有晚期GPC3 + HCC的成年患者(Child-Pugh A)在环磷酰胺和氟达拉滨诱导的淋巴清除后接受了自体CAR-GPC3 T细胞疗法。主要目的是评估治疗的安全性。

　　截止到2019年7月24日，共有13例患者接受了中位值为19.9×108的CAR-GPC3 T细胞。所有患者均为GPC3阳性，均接受过手术治疗、局部治疗或全身性的系统治疗，都携带乙型肝炎病毒(HBV)。

　　其中有2例患者获得部分缓解(PR)，所有患者6个月、1年和3年的生存率分别为50.3%、42.0%和10.5%，中位生存时间(OS)为278天(39.7周)。

　　肝癌CAR-T治疗数据

　　典型病例

　　这两例患者生存时间分别是20.5个月(图P13)和44.2个月(图P3)，其中一例疾病稳定的患者至今生存期将近4年，他在入选时已有下腔静脉癌栓、右心房癌栓以及淋巴结转移，治疗后AFP(甲胎蛋白)长期维持正常水平且长期生存。

　　肝癌CAR-T治疗案例

　　安全性

　　在安全性方面，主要是细胞因子释放综合征(CRS)，其中8名患者出现了可逆可控的1/2级CRS，1名患者经历了5级CRS。

　　临床过程中，没有出现3/4级的神经毒性事件。

　　研究证明了CAR-GPC3 T细胞疗法的初步安全性与疗效性，值得后续深入研究。

　　GPC3到底是什么靶点,具有何意义

　　GPC3是一种癌胚抗原，参与细胞增殖、分化、迁移和凋亡。正常组织中几乎未见表达，但在70%~80%的HCC中表达。

　　GPC3因其肿瘤特异性，被认为是极有前景的肿瘤免疫治疗靶标。这表明在肝细胞癌中GPC3的表达越高，预后越差。

　　 GPC3在细胞膜上的示意图

　　新型T细胞疗法挑战AFP阳性HCC，试验结果积极

　　甲胎蛋白是一种在肝癌细胞中特异性高度表达的蛋白，这使它成为T细胞免疫疗法的理想靶点。但是，甲胎蛋白是在细胞内表达并且被细胞分泌的蛋白，传统基于抗体的疗法无法靶向这一靶点。

　　优瑞科公司宣布了其研制的ET140202 T细胞疗法，治疗甲胎蛋白(AFP)阳性肝细胞癌(HCC)患者的概念验证研究结果。

　　试验结果表明，6例患者中4例患者血清中的AFP水平下降。在接受治疗后5个月，1例患者达到完全缓解。在接受多次治疗后，他的原发肝脏肿瘤和在肺部的转移瘤都得到缩小，而且血清中的AFP水平恢复正常。在接受治疗后7个月，该患者的完全缓解状态仍然得到维持。另外在接受治疗后1~3个月的复查中，2例患者出现部分缓解，2例患者疾病症状稳定，1例患者疾病恶化。

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