抗体偶联(ADC)药物,HER2靶向药,DS8201(DS-8201、Enhertu中文名曲妥珠单抗重组冻干粉注射剂)势不可挡

　　在不久前刚刚落下帷幕的2020年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上，有一款HER2靶向新药可谓是异常火爆，它就是Enhertu (曲妥珠单抗deruxtecan，即DS-8201)，凭借强劲的实力获得FDA加速审批，又于2019年12月获得加速批准，用于在转移性疾病中已接受过2种或2种以上抗HER2药物治疗的HER2阳性转移性乳腺癌成人患者。

　　而在5月18日，阿斯利康和第一三共联合宣布，DS-8201获得美国FDA授予的突破性疗法(BTD)认定，用于治疗HER2突变的铂类治疗中或治疗后疾病进展的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。

　　事实上，说起DS-8201的综合临床研究成果，可谓是“实力抢镜”，虽然以后线治疗起家，但临床数据遍布乳腺癌、胃癌、肺癌、结直肠癌，给多癌种HER2突变患者带来了新的治疗希望，展现出非凡的潜力!

　　客观缓解率达60.9%,DS-8201强势逆转乳腺癌病情

　　在2019年12月11日召开的第42届圣安东尼奥乳腺癌研讨会上，Ian E Krop教授在口头报告中介绍DS-8201的全球关键性Ⅱ期单臂临床试验(DESTINY-Breast01)的研究结果，且将研究结果同步发表于顶级杂志《新英格兰医学杂志》上。

　　DESTINY-Breast01临床试验旨在评估DS-8201用于先前接受过曲妥珠单抗-美坦新偶联物治疗的HER2阳性不可切除和/或转移性乳腺癌患者的安全性和疗效。

　　针对184例HER2阳性的乳腺癌患者在接受推荐剂量5.4 mg/kg后，客观缓解率(ORR)为60.9%，包括11例患者肿瘤完全消失，疾病控制率为97.3%，临床获益率为76.1%，中位缓解持续时间(DoR)为14.8个月，中位无进展生存期(PFS)为16.4个月。试验尚未达到患者中位总生存期(OS)，患者1年生存率估计为86%。

　　 DS8201治疗数据

　　图为入组患者DoR和PFS的生存曲线情况

　　其亮点在于这184例患者中有97例(52.7%)患者为激素受体阳性，接受之前治疗的中位线数为6，包括T-DM1(100%)，曲妥珠单抗(100%)、帕妥珠单抗(65.8%)、其他HER2治疗(54.3%)。也就是说一半以上的患者接受过6种药物治疗，包括以赫赛汀为代表的靶向药和内分泌药物，属于重度难治的乳腺癌患者。

　　通俗点讲，HER2阳性乳腺癌患者在用尽几乎所有药物治疗后，再采取DS-8201治疗依旧能够获得60.9%的客观缓解率，可见其效果不容小觑。

　　亚组分析显示了一致的缓解情况，之前接受帕妥珠单抗患者、激素受体阳性患者、阴性患者、接受T-DM1治疗后先接受的DS-8201的客观缓解率分别为64%、58%、66%和64%。

　 DS8201亚组分析结果

　　图为亚组分析结果

　　无进展生存率51%!DS-8201成为晚期胃癌治疗药物的一匹黑马

　　胃癌是导致全世界肿瘤相关性死亡的第三大原因，其中转移性胃癌患者的五年生存率仅为5%，目前可以选择的治疗方案十分有限。

　　经研究显示，胃癌患者中约1/5呈HER2阳性。因此在DESTINY-Gastric01的临床研究中，评估了DS-8201在HER2阳性晚期胃或胃食管交界处(GEJ)腺癌患者中的有效性。

　　纳入187例接受过至少两次治疗的HER2阳性胃或胃食管交界处腺癌患者，所有患者随机分组，分别接受DS-8201(125例)或化疗(62例)，其中日本患者占79.7%，韩国患者占20.3%。

　　研究结果显示：

　　客观缓解率(ORR)：DS-8201组的为51.3%(61/119)，包括11例完全缓解(CR)和50例部分缓解(PR)，而化疗方案组仅为14.3%(8/56);

　　疾病控制率(DCR)：分别为85.7%和62.5%(P=0.0005);

　　中位缓解持续时间(DoR)：分别为11.3个月和3.9个月。

　　中位总生存期(OS)：分别为12.5个月和8.4个月。

　　中位无进展生存期(PFS)：分别为5.6个月和3.5个月。

　　在HER2、晚期胃或胃食管交界癌患者中，DS-8201的客观缓解率明显高于常规化疗，总生存期较常规化疗更长，与化疗方案相比其死亡风险降低41%(HR=0.59)。

　　 DS-8201晚期胃癌治数据

　　图为总生存期和无进展生存期比较

　　鉴于此，美国FDA授予Enhertu突破性疗法认定，用于治疗HER2阳性的不可切除或转移性胃癌患者;并授予孤儿药资格，用于治疗包括胃食管交界处癌体内的胃癌患者。

　　疾病控制率达83%,DS8201击破HER2阳性结直肠癌的枷锁

　　结直肠癌是全球第三大常见癌症，也是第二常见致死癌症。对于一线治疗后进展的转移性结直肠癌患者而言，后续可选的治疗方法有限，患者备受疾病折磨，预后极差。

　　在2020年ASCO会议上公布的DESTINY-CRC01是一项针对既定既往接受过两线及以上标准治疗的HER2阳性，不可切除和/或转移性结直肠癌患者开展的II期临床试验的方法。

　　此试验结果表明，经DS-8201单药治疗后，患者的肿瘤客观缓解率为45.3%，其中完全缓解率为1.9%，部分缓解率为43.4%，疾病控制率(DCR)达83.0%，患者的中位无进展生存期(PFS)为6.9个月。

　　 DS8201HER2阳性结直肠癌治疗数据

　　目前尚无获批用于HER2阳性结直肠癌患者的确切治疗药物，而DS-8201在肿瘤缓解率和疾病控制率方面的独特优势将突破HER2阳性结直肠癌治疗的桎梏，为广大患者带来新希望。

　　客观缓解率达61.9%,DS-8201引领肺癌靶向治疗掀起创新革命

　　在医学研究者们不断探索驱动基因的过程中发现，2%~4%非小细胞肺癌患者存在HER2突变，而目前尚无批准治疗HER2突变非小细胞肺癌的药物。

　　此次ASCO大会上发布的DESTINY-Lung01研究是针对既往往接受过一种或多种系统治疗，出现疾病进展的HER2突变型(HER2m)不可切除和/或转移性非鳞非小细胞肺癌(NSCLC)患者展开的，其中大多数患者曾接受过含铂化疗(90.5%)和抗PD-1或PD-L1治疗(54.8%)等治疗。

　　研究结果表明，接受DS-8201单药治疗(6.4mg / kg)的，61.9%的患者获得肿瘤缓解，疾病控制率(90.5%)和中位无进展生存期(14.0个月)得到显着改善。

　　近期，DS-8201被美国FDA批准用于治疗HER2突变转移性非小细胞肺癌的突破性疾病疗法，进一步证明了HER2突变是临床治疗的靶标，成为HER2突变NSCLC 患者新的希望。

　　“靶向+化疗”强强联手,缔造抗癌新药DS-8201

　　DS8201，一种HER2抗体+伊立替康类化疗药物的偶联药物，属于ADC型药物类型(抗体偶联药物)。它有两部分组成：第一部分是针对HER2靶点的抗体，可以精准的识别并且结合HER2高表达甚至低表达的肿瘤细胞;第二部分是剧毒的化疗药伊立替康。这种设计会使抗体带着化疗药去找肿瘤细胞，然后精准地给肿瘤细胞下毒，毒死它们。

　　 DS-8201的设计结构

　　图为DS-8201的设计结构，图中橙色小圆球为化疗药(来源dsi.com)

　　这种药物设计结合了靶向药的精准和化疗药的高效，既避免了全身使用化疗药的毒副作用，也比单独使用靶向药具有更强的杀伤能力，一举两得。

　　如何检测HER2是精准治疗癌症的前提

　　此次ASCO上，DS-8201在胃癌、前列腺癌、结直肠癌治疗方面展现出绝对实力，将有望成为HER2阳性癌症患者新的标准疗法。目前，针对HER2驱动的乳腺癌、胃癌、结直肠癌、肺癌等多个癌种的临床试验正在进行中。

　　然而在这里需要提醒大家的是,如何检测HER2是关键

　　长期以来，IHC和FISH是检测HER2的金标准，临床上一项大型、非干预性、国际性流行病学研究(HER-EAGLE)，共纳入4949例胃腺癌或胃食管结合部癌患者，旨在评估不同国家真实世界中的HER2阳性率：结果显示，我国胃癌患者的HER2阳性率低于国外水平。传统的FISH/IHC遗漏将近50%的HER2/ERBB2 改变!

　　因此，各位癌友们一定要慎重选择检测机构，如做过检测的病友可以联系无癌家园医学部进行解读，评估可用的治疗方案。

　　不同国家HER2阳性率