肺癌药物靶点,肺癌的靶向药物有哪些,肺癌免疫治疗药物,肺癌PD-1/PD-L1治疗药物
作为发病率与死亡率都排在全球首位的癌种，肺癌一直受到研究者们的广泛关注。因此肺癌的靶向药研发及上市一直是所有癌症里最多的，靠着一代一代的靶向药活过五年十年的肺癌患者已经数不胜数。对于肺癌患者来说，这是一个充满奇迹的时代!全球肿瘤医生网医学部为大家整理了目前肺癌治疗的进展及已获批的药物治疗，供大家参考。
肺癌靶向治疗需要检测的靶点有哪些
随着医学的发展，非小细胞肺癌可以在分子水平，包括 AKT1，ALK，BRAF，EGFR，HER2，KRAS，MEK1，MET，NRAS，PIK3CA，RET和ROS1等突变进一步定义。
根据2020年版非小细胞肺癌NCCN指南推荐，肺癌患者应检测的靶点为EGFR、ALK、ROS1、BRAF、KRAS、NTRK、PD-L1及新兴靶点MET、RET、HER2、TMB。
肺癌目前获批的靶向治疗方案有哪些
靶向治疗使驱动基因型肺癌逐渐成为临床可控的疾病，相比化疗时代，提升了晚期NSCLC患者的生存时间，使晚期转移性肺癌患者的中位生存期提升至23〜27个月，5年生存率可达14.6%。
根据版NCCN肺癌指南(2020.1版)的晚期肺癌靶向治疗方案如下：
肺癌已获批的靶点及治疗方案
| 突变靶点 | 一线治疗 | 后续治疗 |
| EGFR | 阿法替尼、厄洛替尼、达克替尼、吉非替尼、奥希替尼 | 奥希替尼 |
| ALK重排 | 艾乐替尼、布加替尼、色瑞替尼、克唑替尼 | 劳拉替尼 |
| ROS1重排 | 克唑替尼、恩曲替尼 | |
| BRAF V600E突变 | 达拉非尼/恩曲替尼 | |
| NTRK融合 | 拉罗替尼、恩曲替尼 | |
| PD-L1≥1% | 帕博利珠单抗、卡铂或顺铂/培美曲塞/帕博利珠单抗(非鳞癌)、卡铂/紫杉醇/贝伐单抗/阿特珠单抗(非鳞癌)、卡铂或顺铂/紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇/帕博利珠单抗(鳞癌)、阿替利珠单抗(Tecentriq) |
非小细胞肺癌新靶点及药物方案如下：
| 突变靶点 | 可用的靶向治疗方案 |
| MET | 克唑替尼、卡马替尼(Capmatinib) |
| RET重排 | 卡博替尼、LOXO-292(Selpercatinib)、凡德他尼(Vandetanib) |
| ERBB2(HER2)突变 | 曲妥珠单抗-美坦新偶连物(Ado-trastuzumab emtansine) |
| TMB | 纳武单抗(Nivolumab)+伊匹单抗ipilimumab、纳武单抗(Nivolumab)、K药(Keytruda) |
肺癌突变靶点及靶向药物解读
1、EGFR基因突变
EGFR(epidermal growth factor receptor，ErbB-1或HER1)表皮生长因子受体主要在肺腺癌、亚裔、非吸烟及女性患者中，大约有 15% 的白种人和 30-50% 的亚洲人中有 EGFR 基因突变。无吸烟史者，比例高达 50-60%，常见的突变位点是外显子19和21，占90%，称为经典型突变，其余10%为外显子18和20的突变。
| 分类 | 药物名称 | 与靶点结合方式 | 研发公司 | 上市时间 |
| 第一代TKI |
吉非替尼 厄洛替尼 |
ATP竞争性可逆结合 |
阿斯利康 罗氏 |
2003 2004 |
| 第二代TKI |
阿法替尼 达克替尼 |
共价结合,不可逆抑制 |
勃林格殷格翰 辉瑞 |
2013 2019 |
| 第三代TKI | 奥希替尼 | 共价结合,不可逆抑制 | 阿斯利康 | 2015 |
吉非替尼(Gefitinib，Iressa，伊瑞可，易瑞沙)
可用于一线治疗转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者，该类患者肿瘤具有特定类型的表皮生长因子受体(EGFR)基因突变(EGFR外显子19缺失和外显子21(L858R)突变)。
吉非替尼也适用于治疗既往接受过化学治疗(铂类和多西紫杉醇)的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。
厄洛替尼(盐酸厄洛替尼片，特罗凯® ，Tarceva®)
2004年11月18日获FDA批准上市，适用于肿瘤表皮生长因子受体(EGFR)19号外显子缺失或21号外显子突变的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)一线治疗。
阿法替尼 (afatinib)
阿法替尼于2013年7月12日获FDA批准上市，作为一线药物，治疗肿瘤表皮生长因子受体(EGFR)19号外显子缺失或者21号外显子L858R突变的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。
达克替尼(Dacomitinib，达克替尼，Vizimpro)
2018年9月27日，美国食品和药物管理局(FDA)批准达克替尼用于转移性非小细胞肺癌患者的一线治疗——基因检测后表皮生长因子受体(EGFR)外显子19缺失或外显子21 L858R替代突变阳性的患者。
奥希替尼(Tagrisso ，泰瑞莎osimertinib)
2015年11月13日，FDA批准奥希替尼用于EGFR T790M突变阳性非小细胞肺癌
2017年3月31日，FDA批准用于治疗转移性表皮生长因子受体(EGFR)T790M突变患者，其疾病在EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗期间或之后进展。
2018年4月18日，FDA批准奥希替尼作为EGFR突变的非小细胞肺癌的一线治疗药物，其肿瘤具有表皮生长因子受体(EGFR)突变(外显子19缺失或外显子21 L858R突变)。
注：EGFR 20 ins插入突变
目前尚无批准的药物，很多研究在开展，可参考的治疗方案如下：
1.化疗
2.阿法替尼和达可替尼
3.波奇替尼波奇替尼(Poziotinib)数据更新，ORR达到55%
4.奥希替尼治疗EGFR 20 ins的NSCLC患者，疾病控制率100%
5.TAK-788治疗EGFR20ins后线无进展生存率43%
6.JNJ-372后线治疗EGFR 20ins，DCR为100%
7.新药C225可增加阿法替尼，AZD9291的疗效
2、ALK基因突变
对于确定为ALK阳性的患者是幸运的，因为针对ALK的靶向药无进展生存率超高，副作用不大，一不注意肿瘤就给“吃没了”。因此，ALK突变被称为“钻石突变”，虽然仅有5%，但可用的靶向药却很多，显着增加了治疗机会，ALK最常见的融合伴侣是ALK-EML4(棘皮类微管相关样蛋白4)。它更容易出现在既往少量 / 无吸烟史和年轻的患者身上。
| 分类 | 药物名称 | 治疗方案 | 药物特点 | 上市时间 |
| 第一代TKI |
克唑替尼 阿来替尼 |
一线治疗 一线治疗或克唑替尼耐药后 |
入脑性不强 降低31%死亡风险 |
2011 2015 |
| 第二代TKI |
塞瑞替尼 布加替尼 |
一线治疗或克唑替尼耐药后 克唑替尼耐药后 |
一线治疗ORR93.5% ALK和EGFR双靶点抑制剂 |
2014 2017 |
| 第三代TKI | 劳拉替尼 | 二代TKI耐药后 | 如宝兴强 | 2018 |
克唑替尼(Crizotinib，赛可瑞，Xalkori)
克唑替尼是由辉瑞公司研制的一种酪氨酸激酶受体抑制剂，对应靶点包括ALK、HGFR(c-Met)、ROS1(c-cos)和RON。用于治疗间ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者或 ROS1阳性的晚期非小细胞肺癌患者。
艾乐替尼(阿来替尼，Alecensa，Alectinib)
2017年11月6日获得FDA批准用于一线治疗ALK阳性并已转移(蔓延到身体其他部位)的非小细胞肺癌。
色瑞替尼(Ceritinib,Zykadia)
2017年5月26日，获得美国食品和药物管理局(FDA)批准用于ALK阳性转移性NSCLC的一线治疗。
布加替尼(Brigatinib，Alunbrig)
2020年5月23日，FDA批准brigatinib(布加替尼，Alunbrig)用于基因检测ALK阳性的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线治疗。
劳拉替尼(Lorlatinib，Lorbrena)
2018年11月2日，FDA批准了劳拉替尼，用于ALK阳性转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者，其疾病在克唑替尼和至少一种其他ALK抑制剂(阿来替尼、色瑞替尼)治疗后进展的患者。无论既往用过几种靶药或者化疗过，劳拉替尼始终能够作为ALK耐药最终保底的药物。
3、ROS1基因突变
ROS1 全称 c-ros 原癌基因，是一种跨膜的受体酪氨酸激酶基因。出现ROS1突变的患者，更多的是年轻的、非吸烟的肺癌患者，其中肺腺癌居多。突变者约占 NSCLC 总数的 3%。
克唑替尼
2016年3月，美国批准克唑替尼用于一线治疗ROS1突变的非小细胞肺癌患者。
恩曲替尼(Entrectinib，Rozlytrek，RXDX-101)
2019年8月16日，FDA加速批准了全球第三款广谱“无进展生存系”抗癌药Entrectinib上市，用于治疗成人和儿童患者神经营养原肌球蛋白受体激酶(NTRK)融合阳性、初始治疗后局部晚期或转移性实体肿瘤进展或无标准治疗方案的实体瘤患者，以及ROS1阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。
4、BRAF基因突变
只有 1%-3% 的非小细胞肺癌会出现 BRAF 基因突变，这其中有 50% 是 BRAF V600E 位点突变，更容易出现腺癌、女性和不吸烟的患者中。
达拉菲尼+曲美替尼
2017年6月，FDA获批了达拉菲尼(150mg bid)联合曲美替尼(2mg qd)的治疗方案用于治疗晚期转移性或不可手术切除的非小细胞肺癌，无进展生存率ORR是64%，疾病控制率DCR为72%，PFS为9.7个月。
5、NTRK基因突变
2019年1月18日，美国国家综合癌症网络(NCCN)发布的非小细胞肺癌指南第3版中，将肺癌靶向用药相关基因由之前推荐的 8个，增加为9个!而多的这个基因就是大家翘首以盼的“广谱靶向药拉罗替尼”的靶点基因--NTRK基因!
NSCLC 的患者中有 0.2%~3% 存在 NTRK 融合，通常不与其它致癌驱动因子(如 EGFR、ALK或ROS1)同时存在。肺癌常见的是 TPR-NTRK1融合。耐药突变可能是：NTRK1 G595R 和 NTRK1 G667S突变。
目前，已经上市的拉罗替尼和恩曲替尼对NTRK融合的非小细胞肺癌患者的效果都非常显著。
拉罗替尼(Larotrectinib，Vitrakvi)
2018年11月，拉罗替尼(Larotrectinib)成为第一款FDA批准的不分年龄和癌种类型针对NTRK融合的广谱TRK抑制剂，主要抑制酪氨酸激酶的活性!TRK家族蛋白是酪氨酸激酶，如果能抑制激酶活性，就能抑制癌症生长。2019年NCCN指南更新，将拉罗替尼纳入NTRK融合阳性非小细胞肺癌一线治疗。
恩曲替尼(Entrectinib，Rozlytrek，RXDX-101)
2019年8月16日，FDA加速批准了全球第三款广谱“无进展生存系”抗癌药Entrectinib上市，用于治疗成人和儿童患者神经营养原肌球蛋白受体激酶(NTRK)融合阳性、初始治疗后局部晚期或转移性实体肿瘤进展或无标准治疗方案的实体瘤患者，以及ROS1阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。
6、MET基因突变
MET 是一种络氨酸激酶受体，它的过度激活与肿瘤发生、发展、预后与转归密切相关。它在肺腺癌中发生率为3%，其最常见的变异类型是外显子14的供体位点剪接突变。近年来，MET抑制剂的研究层出不穷，其中沃利替尼、Tepotinib和Capmatinib(卡马替尼，又名INC280)是目前研究数据相对较多的3个药物。
Tepmetko(tepotinib，特泊替尼)
2020年3月25日，德国默克宣布，日本厚生劳动省(MHLW)已批准其靶向抗癌药——口服MET抑制剂Tepmetko(tepotinib)，用于治疗携带MET基因第14号外显子(METex14)跳跃改变的不可切除性、晚期或复发性非小细胞肺癌患者。需要重点强调的是，Tepmetko是全球第一个被批准用于治疗携带MET基因改变的晚期非小细胞肺癌患者的口服MET抑制剂。不论患者之前接受过多少种疗法治疗，与当前可用的疗法相比，tepotinib改善了患者的治疗结果。
capmatinib(卡马替尼)
2020年3月25日，Tepotinib被批准用于治疗携带MET基因改变的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者，成为FDA批准的首个口服MET抑制剂。用于治疗携带MET外显子14跳跃突变的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者，包括一线治疗(初治)患者和先前接受过治疗(经治)的患者。
7、RET基因融合突变
RET激酶的基因组改变包括融合和点突变，从而导致RET信号过度活跃和细胞生长不受控制。RET融合和突变发生在多种肿瘤类型中，且发生频率不同。据统计，在非小细胞肺癌里面，大约1%-2%的患者有RET基因融合，在甲状腺髓样癌中超过60%的患者有RET基因突变，在乳头状甲状腺癌中10%的患者有RET基因融合，具体的信息大家可以看下面的图。
此前，NCCN指南建议凡德他尼和卡博替尼用于RET阳性的NSCLC患者。
LOXO-292(selpercatinib，塞尔帕替尼，Retevmo)
2020年1月30日，FDA批准selpercatinib，也就是大名鼎鼎的LOXO-292用于治疗晚期RET融合阳性非小细胞肺癌、RET突变型甲状腺髓样癌(MTC)和RET融合阳性甲状腺癌的患者。Retevmo是首个被批准专门用于治疗携带RET基因变异的癌症患者的精准疗法。
此外，还有一些在研药物也显示出巨大潜力：
| 研究 | 药物 | 人数 | 反应率 | 无进展生存期PFS |
| Drilon A,2016 | 卡博替尼 | 25 | 28% | 未达到 |
| Lin JJ,2016 | 艾乐替尼 | 4 | 50% | 治疗反应持续时间6个月 |
| Lee,K,2017 | 凡德他尼 | 18 | 18% | 4.5m. |
| Yoh,K,2017 | 凡德他尼 | 19 | 53% | 4.7m. |
| Velcheti,2016 | 乐伐替尼 | 25 | 18% | 7.3m. |
| Gaustchi O,2017 | 不同注册中心药物不同 | 53 | 18% to 37% | 2.3m. |
| Subbiah V,2018(ASCO) | 凡德他尼+依维莫司 | 13 | 54%(7/13) | 4.4m. |
| Justin Gainor 2019(ASCO) | BLU-667 | 48 | 58% | 未公布 |
| Drilon A,2018(ASCO) | LOXO-292 | 82 | 68% | 未公布 |
8、HER2基因突变
在非小细胞肺癌中，HER-2扩增和HER-2过表达大约占20%和6%-35%，HER-2突变占1%-2%。大部分出现HER-2基因突变的NSCLC患者是女性、不吸烟者和腺癌患者。
HER2(ERBB2)突变： T-DM1、阿法替尼、曲妥珠单抗、吡咯替尼(Pyrotinib)和波奇替尼，DS-8201a。在肺癌的现行NCCN指南中，对于HER2突变的肺癌推荐以T-DM1为主。目前还有曲妥珠单抗和阿法替尼治疗HER-2阳性非小细胞肺癌患者的研究在进行，我们只能拭目以待。
Trastuzumab Emtasine(Kadcyla，T-DM1)
是罗氏公司的一款抗体-药物偶联物(ADCs)，于2013年正式获得FDA批准，在美国及欧洲上市，用于治疗既往接受过赫赛汀及紫杉类药物化疗的HER2阳性转移性乳腺癌(mBC)患者。
值得注意的是，在非小细胞肺癌的研究中，HER2免疫组化高表达的患者必须是IHC 3 (HER2高表达)，T-DM1治疗才可能有效果，无进展生存率为20%，而IHC 2 的无一例有效。T-DM1在HER2高表达(IHC 3 )晚期非小细胞肺癌患者中显示出治疗活性。
9、PD-L1
目前认为肿瘤组织PD-L1的表达是抗PD-1/PD-L1治疗前选择优势人群比较合理的标志物。NCCN指南推荐，在确诊时应当马上做PD-L1的检测，适合的患者可以尽早接受免疫治疗，获得更大生存获益。目前需要检测PD-L1的PD-1非小细胞肺癌适应症为：
派姆单抗(Keytruda)
对晚期肺癌患者来说，使用Keytruda作为一线或者后线药物，能使23.2%和15.5%的患者活过5年，尤其是对于PD-L1表达大于50%的患者，五年生存率更是达到惊人的29.6%和25%，而使用传统治疗手段，四期肺癌患者的5年生存率平均只有5%，翻了将近5~6倍!
1.单药，转移性非小细胞肺癌的一线治疗，PD-L1≥50%，无EGFR,ALK突变。
2.单药，转移性非小细胞肺癌铂类化疗后进展，PD-L1≥50%。
Tecentriq(阿特珠单抗，atezolizumab)
2020年5月19日，罗氏(Roche)宣布，美国FDA批准其重磅PD-L1抑制剂Tecentriq(atezolizumab)上市，作为一线单药疗法，治疗PD-L1高表达(PD-L1≥50%)，且无EGFR或ALK基因突变的晚期非鳞状和鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)患者。
10、TMB基因突变
TMB，全称是“肿瘤基因突变负荷”，tumor mutational burden。说白了，就是看看病人肿瘤组织中到底有多少个基因突变。肿瘤组织中突变的基因越多，就越有可能产生更多的异常的蛋白质;这些异常的蛋白质，就越有可能被免疫系统识破，从而激活人体的抗癌免疫反应，因此对肿瘤免疫治疗的疗效就越好。目前需要检测PD-L1的PD-1非小细胞肺癌适应症为：
纳武单抗(Opdivo)
施贵宝公司公布过一项名为CheckMate-032的临床试验结果。这是一项纳入了401名一线治疗失败的晚期肺癌患者的II期临床试验，接受PD-1抑制剂单独或联合伊匹木治疗。按照TMB高低划分成TMB高、TMB中、TMB低三类病人，那么在接受联合治疗的人群中，三组的无进展生存率分别为62%、20%、23%，TMB高的人群无进展生存率高3倍;而三组的中位总生存期，分别为：22.0个月、3.6个月、3.4个月——22.0个月与3.4个月，相差6倍!
派姆单抗(Keytruda)
2020年6月17日，默沙东公司重磅官宣，美国食品药品监督管理局(FDA)已批准KEYTRUDA第二项“不限癌种”的新适应症上市。用于治疗具有高组织肿瘤突变负荷(TMB-H)≥10个突变/兆碱基(使用FDA指定的检测)的无法切除或转移性实体瘤的成年和儿科患者。并且这些患者在先前的治疗后已有进展，已经没有令人满意的替代治疗选择。
肺癌新药井喷上市!晚期患者长生存大门已打开!
现在，我们有很多的治疗选择。肿瘤学家可以更精准地选择具有更好结果和更好耐受性的疗法，对患者来说更是一件好事。越来越多肺癌患者将在科学指导和精准医疗指导下，合理地轮换药物。延长生存期，长期带瘤生存，将肺癌变成慢性病的梦想已经照进现实。
而对于肺癌患者，前期基因检测是绝对必要的。有助于选择化疗方案(这将是大多数患者的选择)及靶向治疗方案。还需要进行免疫组织化学研究来了解PD-L1水平等，当然，还要找到基因靶点，需要对靶标和TMB进行全面的分析。NCCN指南已经明确建议肺癌患者接受全基因组测序，全面检测突变靶点，而不是个别常见的靶点如：EGFR/ALK等。
随着医学的发展，我们离”无进展生存“的那一步会越来越近，大家一定要坚定信心，在正规的治疗方案后，结合近年来的抗癌技术综合治疗，并采取积极的措施预防癌症的复发和转移，才能提高五年生存率，战胜癌症。最后祝大家都能成功跨过一个又一个五年!
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