2020美国FDA获批乳腺癌靶向药物,乳腺癌治疗药物,乳腺癌治疗方案,乳腺癌新药及研究进展盘点
在过去的十年中，“个性化医学”的概念在肿瘤学方面全面开启，因为分子生物学的进步现在能够更精确地定义个体患者的特征。使用肿瘤基因测序来支持诸如靶向治疗和免疫疗法等先进治疗选择的益处已被世界公认，而乳腺癌可以说是个性化联合治疗新进展的先驱。
1977年，突破性抗雌激素他莫昔芬(NOVALDEX®)被FDA批准用于治疗晚期乳腺癌。同时强调了雌激素受体(ER)的重要性，今天，检测ER表达水平是治疗乳腺癌先决条件。
另一个重要里程碑是1998年批准了药物曲妥珠单抗(HERCEPTIN®)。之前的研究表明，将单克隆抗体加入化疗可显着提高晚期HER2阳性乳腺癌患者的生存率。
乳腺癌的靶向治疗“大家族”!十六种药物获批
目前，主要的乳腺癌相关基因，主要的就只有ER,HER2,PIK3CA,和AKT1，BRCA，针对乳腺癌的这些靶点共16种靶向药物已经获得FDA批准上市。
| 研发公司 | 药物靶点 | 靶向药物名称 | 上市时间 | 中国是否上市 | 医保报销 |
| 辉瑞 | CDK4/6 | Palbociclib(帕博西林) | 2015 | 是 | 是 |
| 诺华 | CDK4/6 | Ribociclib(瑞博西林) | 2017 | 否 | 否 |
| 礼来 | CDK4/6 | Abemaciclib(玻玛西林) | 2018 | 否 | 否 |
| 阿斯利康 | HER2 | Fam-Trastuzumab Deruxtecan-nxki | 2019 | 否 | 否 |
| 基因泰克 | HER2 | Tucatinib(图卡替你) | 2020 | 否 | 否 |
| 罗氏 | HER2(Neu/ErbB2) | Ado-Trastuzumab Ematansine(T-DM1) | 2013 | 否 | 否 |
| 罗氏 | HER2(Neu/ErbB2) | Pertuzumab(帕妥珠单抗) | 2012 | 是 | 是 |
| 罗氏 | HER2(Neu/ErbB2) | Trasutumab(曲妥珠单抗) | 1998 | 是 | 是 |
| 葛兰素史克 | HER2/EGFR | Lapatinib(拉帕替尼) | 2007 | 是 | 是 |
| 辉瑞 | HER2/EGFR | Neratinib(来那替尼) | 2017 | 否 | 否 |
| 恒瑞 | HER2/EGFR | Pyrotinib(吡咯替尼) | 2018 | 是 | 是 |
| 诺华 | mTOR | Everolimus(依维莫司) | 2009 | 是 | 是 |
| 辉瑞 | BRCA | Talaziparib(Talzenna) | 2018 | 否 | 否 |
| 阿斯利康 | BRCA | Olaparib(奥拉帕尼) | 2018 | 是 | 是 |
| 诺华 | PIK3CA | Alpelisib(阿培利司) | 2019 | 否 | 否 |
| Immunomedics | TROP-2 |
Sacituzumab Govitecan-hziy Trodelvy |
2020 | 否 | 否 |
| 罗氏 | PD-L1 | Atezolizumab(阿特珠单抗) | 2019 | 是 | 否 |
乳腺癌的靶向治疗方案和进展
◀HER2▶
HER2阳性乳腺癌占大概20%。这种亚型的乳腺癌过量表达癌蛋白HER2。这类癌症比上一种生长更快，也更容易转移。大量研究跟临床试验表明HER2相比其他靶点而言更具治疗意义。幸运的是，在过去10年有好几个新型靶向药专门用于治疗HER2阳性乳腺癌，效果很不错。
截止到2020年6月，FDA共批准了7款HER2阳性的靶向药物：
曲妥珠单抗(Trastuzumab ,Herceptin®)
适应症：HER2阳性的转移性乳腺癌
单药治疗已接受化疗的转移性乳腺癌
与紫杉醇或多西他赛联合，一线治疗转移性乳腺癌
曲妥珠单抗是乳腺癌的首款靶向药物，自1998年获批以来，对于乳腺癌治疗的贡献显著。且曲妥珠单抗已经在国内上市并纳入医保，在国内患者中应用同样广泛。
帕妥珠单抗(pertuzumab ，Perjeta®)
适应症：联合曲妥珠单抗及多西他赛一线治疗转移性乳腺癌
帕妥珠单抗于2012年获批，目前也已经在国内上市并纳入医保。
来那替尼(neratinib maleate ，Nerlynx™)
适应症：2017年7月，FDA批准了Puma Biotech的EGFR/HER2双抑制剂Neratinib(商品名Nerlynx)用于HER2阳性早期乳腺癌患者手术后使用赫赛汀后的维持治疗。
它是全球唯一获批在曲妥珠单抗(赫赛汀)治疗HER2阳性乳腺癌后进行强化辅助治疗的产品，用以减少疾病复发的风险。适用人群为完成标准曲妥珠单抗辅助治疗疾病未进展但存在高危因素的患者。
来那替尼作用靶点广泛而特异，可靶向作用于HER1/HER2/HER4，是目前HER2药物中靶点最为广泛的一类药物，在曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1、拉帕替尼耐药后仍可以考虑来那替尼为主的治疗。
吡咯替尼(pyrotinib)
适应症：联合卡培他滨治疗表皮生长因子受体2 (HER2)阳性、既往未接受或接受过曲妥珠单抗的复发或转移性乳腺癌患者。
目前，这款药物已经在国内上市。
T-DM1(ado-trastuzumab emtansine,Kadcyla®)
适应症：HER2阳性转移性乳腺癌，既往曾接受曲妥珠单抗和一种紫衫烷类分开或联用患者的治疗。患者应有以下任一情况：既往接受对转移性癌症治疗，或完成辅助治疗期间或6个月内发生疾病复发。
DS-8201(fam-trastuzumab deruxtecan-nxki)
适应症：2019 年 12 月 21 日：FDA 批准 DS-8201 用于 HER2 阳性乳腺癌。先前接受过曲妥珠单抗，TDM-1治疗的HER2阳性不可切除和/或转移性乳腺癌患者。
图卡替尼(Tucatinib)
适应症：2020年4月，用于联合曲妥珠单抗和卡培他滨用于治疗局部晚期无法切除或转移性HER2阳性乳腺癌的患者，包括脑转移瘤患者，这些患者已分别或联合接受至少三种先前的HER2指导药物。
除此之外，针对HER2阳性乳腺癌的进展也非常多。
Margetuximab
另一种具有改变某些晚期HER2阳性乳腺癌治疗潜力的研究药物是margetuximab，一种针对HER2的Fc片段优化的单克隆抗体。它是曲妥珠单抗的优化版本，获得FDA快速通道认定。
在III期SOPHIA试验(NCT02492711)中，margetuximab单抗联合化疗相较于trastuzumab+化疗治疗复发/难治性HER2阳性转移性乳腺癌，显著改善了中位无进展生存期。
T-DXd横空出世-疾病控制率97%
曲妥珠单抗德鲁替康(T-DXd)，是一种与T-DM1相似的抗体偶联药物。如果T-DM1中的抗癌药物是通过干扰癌细胞建立内部支架的能力杀死癌细胞的药物，那么T-DXd中的药物则是中断癌细胞在分裂之前复制其DNA的过程。
在一项名为DESTINY-Breast01的试验中，招募了253例先前接受过T-DM1治疗的转移性HER2阳性乳腺癌患者。研究中的患者因转移性疾病接受了六种不同方案的治疗，184例患者的疾病控制率高达97%!
HER2乳腺癌疫苗
近期，在梅奥诊所研发成功了一种新的癌症疫苗，第一例使用该疫苗的癌症患者，肿瘤已经全部消失了。目前，该疫苗正在临床试验中。
据梅奥诊所报道，这种疫苗不仅可以阻止癌症的复发，而且可以从一开始就阻止它们的发展。目前这款疫苗疫苗还处于初期研究阶段，预计将在八年内上市。
VRP-HER2疫苗
杜克大学的Lyerly及其同事构建了一种疫苗，使用中性的病毒载体携带针对HER2蛋白的基因信息。一旦进入人体，疫苗就会瞄准癌细胞中的HER2蛋白，从而激发免疫系统对癌症发起攻击。
在临床前研究中，给小鼠植入HER2 +肿瘤细胞之后用VRP-HER2疫苗治疗小鼠，并评估HER2特异性免疫应答和抗肿瘤功能。结果：疫苗接种诱导产生HER2特异性T细胞和抗体，同时抑制肿瘤生长。小鼠的肿瘤消退了。
随后I期临床试验中入组了22名晚期HER2过表达的乳腺癌患者，测试了VRP-HER2，一组每2周接受VRP-HER2，总共三次剂量。第二组受试者接受抗HER2靶向疗法。结果：第1组(n = 4)中位总生存期OS为50.2个月，第2组(n = 18)为32.7个月。结论：VRP-HER2疫苗可以增加HER2特异性记忆CD8 T细胞，并在临床前和临床研究中具有抗肿瘤作用。
目前杜克大学的研究人员正在启动二期临床试验(NCT03632941)将VRP-HER2与PD-1(派姆单抗)结合，在晚期HER2+中进行试验。如果大家想进一步了解相关的新药试验招募信息，可以登录全球肿瘤医生网医学部。
NeuVaxTM
NeuVax(nelipepimut-S，NPS，前称E75)是(美国)研发的乳腺癌HER-2蛋白疫苗。这是一种基于肽的癌症免疫疗法，是来源于HER2蛋白的一种免疫原性肽。NeuVax已被用作一种疫苗，与免疫佐剂粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)联合应用时，被证实能够引起强大的抗HER2免疫应答。目前，NeuVax正被研究用于乳腺癌患者在接受标准治疗后的辅助治疗，预防复发。此前，FDA已授予NeuVax用于接受标准护理治疗的HER2表达为低至中等水平(HER2 1+或2+)早期乳腺癌(包括三阴性乳腺癌[TNBC])患者的快速通道资格(FTD)。
Ⅰ期临床试验研究显示，接种NeuVax乳腺癌患者对NeuVaxTM的耐受性良好，未出现严重不良反应;Ⅱ期临床试验研究表明，NeuVax可改善HER-2阳性乳腺癌患者的总生存率，且耐受性良好，不良反应轻微，仅表现为注射部位红斑、瘙痒以及轻度流感样症状、乏力、骨痛。
目前，NeuVax计划开展III期研究，将是一项1:1随机、双盲研究，将评估NeuVax疫苗(NPS+粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子[GM-CSF])联合曲妥珠单抗、GM-CSF单药疗法作为维持疗法，用于TNBC患者在接受标准护理治疗后进行辅助治疗。FDA在其反馈中指出，有足够的安全信息支持NeuVax与曲妥珠单抗联合使用。值得一提的是，NeuVax是目前唯一进行Ⅲ期临床试验的乳腺癌疫苗，想了解详情的患者可以联系全球肿瘤医生网医学部。
我们期待这些新的药物能取得更好的试验结果，尽快实现临床转换造福更多的癌症患者。
◀mTOR▶
PI3K/AKT/MTOR这条通路在细胞的增殖调控中发挥重要作用，在乳腺癌内分泌亚型中多见，是内分泌型药物耐药的旁路激活因素之一。
mTOR全称雷帕霉素(the mammalian target of rapamycin)，位于人类第1号基因，MTOR在1.94%的乳腺癌患者中发生了改变，目前已获批药物为依维莫司。
依维莫司(Everolimus,Afinitor,尼妥)
依维莫司于2012年获批，与依西美坦联合应用治疗激素受体阳性、HER-2阴性的晚期乳腺癌患者，目前已经在国内上市。
◀CDK4/6▶
细胞周期蛋白依赖性激酶4/6在所有乳腺癌中1.14%。2015年，针对CDK4/6靶点的首款药物帕博西林获批上市，此后几年，多款CDK4/6抑制剂药物重磅上市，为HR+，HER-2阴性的患者带来全新选择。
帕博西尼(palbociclib,Ibrance,爱博新)
palbociclib是FDA批准的第一种CDK 4/6抑制剂。
2015年2月，Ibrance被加速批准联合来曲唑治疗绝经后HR +，HER2-转移性乳腺癌;
2016年2月定期批准第二个适应症：联合氟维司群治疗经单独内分泌治疗后进展的HR +、HER2-晚期或转移性乳腺癌;
2017年3月，FDA批准palbociclib联合来曲唑作为绝经后HR +，HER2-转移性乳腺癌一线治疗。
目前，这款药物已经在国内上市。
瑞博西尼(ribociclib,LEE011,Kisqali)
第二个获批的CDK 4/6抑制剂是ribociclib。
ribociclib是一个适应症最广泛的一线治疗选择，无论是绝经前、绝经期还是绝经后晚期乳腺癌都可以作为一线选择用药。
玻玛西尼：abemaciclib (Verzenio™)
第三个CDK 4/6抑制剂abemaciclib于2017年9月，获得FDA首次批准联合氟维司群治疗HR阳性，HER2阴性晚期乳腺癌患者，这些患者之前内分泌治疗后疾病进展。在2018年2月，abemaciclib被批准与芳香酶抑制剂(AI)联合用作为一线疗法 ，用于治疗HR阳性，HER2阴性晚期或转移性乳腺癌的绝经后妇女。
◀BRCA▶
BRCA突变会提高携带者发生乳腺癌及卵巢癌的概率。在一项大型调查中，1.9万名携带了BRCA1基因突变的女性中，46%被诊断患有乳腺癌。在所有的乳腺癌中，2.6%的患者BRCA1突变，3.95%的患者BRCA2突变。
奥拉帕利(olaparib,Lynparza)
适应症：BRCA阳性、HER-2阴性的转移性乳腺癌
目前，这款药物已经在国内上市。
Talazoparib(Talzenna)
适应症：HER-2阴性、gBRCAm阳性的局部晚期或转移性乳腺癌
◀PIK3CA▶
PIK3CA全称磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase, catalytic subunit alpha)，位于人类第3号基因长臂，PIK3CA发生在33.37%的乳腺癌患者中。
阿培利司(Alpelisib,PIQRAY)
2019年5月24日，FDA批准Piqray (alpelisib，代号BYL719)与氟维司群联合用于治疗绝经后妇女，具有激素受体阳性，HER-2阴性(HR + / HER2-)，已基于内分泌治疗的经基因检测证实存在PIK3CA突变，晚期或转移性乳腺癌的男性和女性。
Piqray是第一个也是目前唯一批准的专门针对这部分乳腺癌患者的靶向药。
三阴性乳腺癌治疗方案及进展盘点
三阴性乳腺癌最少见，大概只占10%，但这是最让人头痛的一类。一方面，它激素受体或HER2都是阴性，因此内分泌治疗和HER2靶向治疗对它都无效，一般只能靠化疗药物，效果不理想。另一方面，它又恰巧是所有乳腺癌中最恶性的一种，发展迅速，容易转移和复发。40岁以下的乳腺癌患者只占患者总数的5%，但由于这类患者里三阴性比例最高，因此整体复发率比40岁以上患者要高。
作为一种全新的治疗模式，精准医学指导下的乳腺癌精准治疗已成为大势所趋。精准治疗使不同人群治疗日益精准，通过基因分子分型进行“分类而治”，可有效改善三阴乳腺癌患者的预后。
三阴性乳腺癌目前治疗方案有多种：
1、化疗
蒽环类、紫杉类药物、卡培他滨、铂类、艾日布林、伊沙匹隆或吉西他滨等药物
2、靶向治疗
1)ADP核糖聚合酶(PARP)类抑制剂--奥拉帕尼(Olaparib)
2)抗血管生成治疗--贝伐单抗
3)表皮生长因子受体抑制剂--吉非替尼;西妥昔单抗等
3、免疫治疗
抗PD-L1(阿特珠单抗Tecentriq)
4、内分泌治疗
比卡鲁胺、恩杂鲁胺等
IMMU-132
ADC药物家族在2020年4月22日又新添了一名“冉冉的新星”!Immunomedics公司宣布，美国FDA已加速批准其抗体偶联药物Trodelvy(sacituzumab govitecan-hziy)上市，用于治疗既往接受过至少2种疗法的转移性三阴乳腺癌(mTNBC)成人患者，是FDA批准的首个治疗三阴乳腺癌的抗体偶联药物，也是全球首个获批的靶向人滋养层细胞表面抗原2(Trop-2)的抗体偶联药物。
除此之外，还有多款抗体偶联药物和免疫疗法在三阴性乳腺癌的治疗方面取得了突破性的进展。
Ladiratuzumab Vedotin
Ladiratuzumab vedotin(SGN-LIV1A)是由一种抗LIV-1受体通过可由蛋白酶裂解的连接物连接到微管破坏剂组成的抗体偶联药物。
一项将Ladiratuzumab vedotin与PD-1抑制剂Pembrolizumab(Keytruda)联合治疗局部晚期或转移性TNBC患者的Ib/II期研究结果显示，对于26名患者进行评估，联合治疗的ORR为54%(95%CI，33.4%-73.4%)。值得一提的是，根据研究人员报告，超过90%的患者肿瘤大小有一定程度的下降。
目前Ladiratuzumab vedotin的联合用药效果仍然在Ⅰ/Ⅱ期研究中进行评估。这项研究计划纳入97例患者，预计完成日期为2020年5月(NCT 0310957)。我们期待它即将公布的新结果。
56%三阴性乳腺癌完全缓解,溶瘤病毒曙光初现
为了提高术后辅助治疗疗效，由美国的癌症中心莫菲特癌症中心进行的一项1期溶瘤病毒T-VEC(viral oncolytic talimogene laherparepvec)+化疗(先用紫杉醇，后阿霉素+环磷酰胺)术后辅助的试验展开，9名患者中有5名达到完全缓解，这意味着56%的患者病灶是完全消失的。另外4名患者的病灶也大部分被清除了，只剩下很小的残余病灶。并且这款溶瘤病毒T-VEC耐受良好，化疗的相对剂量强度(RDI)接近100%。目前这项研究仍在招募中。
写给乳腺癌患者的话
乳腺癌患者应提供病灶的组织切片给基因检测公司进行基因检测，根据肿瘤的生物标记物精准的选择靶向药。或者选择新一代药物遴选技术，通过手术从癌症病人身上提取少样的肿瘤细胞样本，在实验室中高度模拟肿瘤细胞，进而对肿瘤细胞进行药物敏感性分析，进行药物筛选。比如一些患者检测出了突变靶点，但是针对这个靶点的药物有很多，新一代药物筛选技术可以检测出其中获益最大的药物，还有些患者，基因检测是阴性，这时千万不要放弃，还是可以通过药物筛选技术找到获益最大的药物。
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