什么是TIGIT靶点,TIGIT单抗,TIGIT抗体,TIGIT抑制剂,TIGIT全称为T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白
ASCO 2020中关于TIGIT抑制剂的报道，再一次将人们的眼光吸引在免疫检查点。理论上的免疫检查点这么多，这个靶点能够初步完成POC试验，脱颖而出，让人们更加深刻认识免疫检查点的理论与实践之间的关系。
1. 关于TIGIT
2. TIGIT抑制剂临床数据
3. TIGIT抑制剂赛道进展
4. 结语
1、关于TIGITTIGIT靶点
是一种在肿瘤浸润淋巴细胞中高表达的共抑制受体，这些淋巴细胞包括效应和调节CD4+ T细胞、效应CD8+ T细胞以及NK细胞。TIGIT与其同源配体PVR的结合直接抑制淋巴细胞激活。TIGIT和PVR广泛表达在不同类型的实体瘤中，说明TIGIT-PVR信号通路可能是一种主要的肿瘤免疫逃逸机制，是继PD-1/PD-L1之后的新型免疫检查点。
TIGIT与PD-1联用的理论基础：效应T细胞是杀伤肿瘤的主力军，主要由干细胞样记忆T细胞生成，而干细胞样记忆T细胞表达PD-1和TIGIT，并不表达其他负性调节子(如Tim-3)，这就使得TIGIT和PD-1联用能“激活”干细胞样记忆T细胞，产生源源不断的效应T细胞。(来源：参考资料1)
图1 TIGIT-PVR信号通路(来源：Cancer Cell. 2014;26(6):923-937)
2、TIGIT抑制剂临床数据
在今年ASCO 2020会议上，罗氏公布了抗TIGIT单抗tiragolumab联合抗PD-1单抗阿替利珠治疗非小细胞肺癌的临床数据，结果令人振奋，大有挑战一线治疗非小细胞肺癌的潜力。下面介绍这一项CITYSCAPE临床试验(NCT03563716)。
方法：这是一项前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照的2期临床试验，纳入的患者是未经化疗、PD-L1阳性(TPS≥1% by 22C3 IHC pharmDx Dako试验)、伴有局部晚期或明确病变转移、ECOG PS评分0-1、没有EGFR或ALK突变的。入组患者按照1:1随机分配成两组，TA组(tira 600 mg IV加atezo 1200 mg IV)和PA组(安慰剂加atezo 1200 mg IV)，3周为1周期。分层因素为PD-L1表达情况(TPS≥50% vs TPS 1-49%)、病理学和吸烟史。主要终点为ORR(总体缓解率)和PFS(无进展生存期)，次要终点为DOR(缓解持续时间)、OS(总生存)和安全性。探索性终点为PD-L1表达情况对ORR和PFS的影响。
结果：入组135名患者随机分配给PA组(n=68)和TA组(n=67)。截止至2019年6月30日，中位随访时间为5.9个月，TA组比PA组的ORR(31.3% vs 16.2%)和mPFS(5.4个月 vs 3.6个月)有改善，见图2。药物联用后，ORR翻了近一倍，并且在PD-L1高表达的患者亚组中，ORR达到了55.2%。
图2 有效性结果(来源：参考资料2)
安全性方面，PA组和TA组的TRAEs(治疗相关不良事件)发生率分别为72%和80.6%，其中≥3级TRAEs分别占19.1%和14.9%，导致停药的AEs分别为10.3%和7.5%。这说明药物联用，并没有给患者造成额外的不良反应负担。
图3 安全性结果(来源：参考资料2)
结论：与抗PD-1单抗阿替利珠单药相比，tiragolumab联合阿替利珠单抗显著改善ITT组中的ORR和PFS，具有临床意义，同时两者的安全性相似。未来这种疗法能否挺近一线治疗非小细胞肺癌，仍需要PFS和OS的长期数据来支持。
3、TIGIT抑制剂赛道进展
从上述罗氏公司公布的数据结果来看，TIGIT可以作为临床上用于治疗肿瘤的新型免疫检查点，与抗PD-1抗体联用，很可能使得一大批对现在的免疫检查点抑制剂不响应的患者从中获益。
现在大概有10家企业的TIGIT抑制剂正在进行临床试验，进度领先的是罗氏公司，共开展了9项临床试验，其中2项针对肺癌的处于3期临床试验阶段。与罗氏处于同一起跑线的有百时美施贵宝和默沙东公司，都在2016年进入了临床试验阶段。
目前TIGIT抑制剂主要作为联合疗法进行临床试验，除了与抗PD-1单抗双药联用之外，还与达雷木单抗(靶向CD38)/利妥昔单抗(靶向CD20)双药联用治疗多发性骨髓瘤/B细胞性非霍奇金淋巴瘤，与Pomalidimide(cereblon配体)和化疗三药联用治疗多发性骨髓瘤，与派姆单抗(抗PD-1)和CTLA-4抑制剂/乐伐替尼(酪氨酸激酶抑制剂)三药联用治疗黑色素瘤，与zimberelimab(抗PD-1)和AB928(双腺苷受体拮抗剂)三药联用治疗非小细胞肺癌。
国内共有2家企业正在进行TIGIT抑制剂的临床试验，分别是百济神州和信达生物。这2家公司的TIGIT抑制剂均是与自身已获批的抗PD-1单抗进行联用开展治疗晚期实体瘤的临床试验。百济神州在全球进度上稍微领先信达生物，于2019年8月在澳大利亚开展了临床试验，而信达生物则是国内首家在中国境内进行TIGIT抑制剂临床试验的公司。信达生物2020年5月26日公告，该实验已完成首例患者给药。百济神州在2020年7月9日公告，该公司的TIGIT抑制剂BGB-A1217与TIGIT的结合力是罗氏tiragolumab的4倍左右，并且已确定患者耐受性好，没有DLT，推荐2期的联合剂量也确定下来了。
图4 TIGIT抑制剂赛道进展(来源：clinicaltrials、CDE)
除了百济神州和信达生物外，国内还有3家公司也布局TIGIT抑制剂，处于临床前阶段，他们分别是复宏汉霖的HLX301双抗和HLX53、苏州思坦维的STW264以及君实生物的JS006。值得注意的是，复宏汉霖具有市场在售的利妥昔单抗(靶向CD20)，君实生物具有市场在售的特瑞普利单抗(抗PD-1单抗)，这两家公司的TIGIT抑制剂一旦步入临床阶段，在药物联用方面，后劲十足。
结语
TIGIT抑制剂已完成了概念性验证试验，安全性与有效性结果都值得让人振奋，再过几年，非小细胞肺癌的一线疗法说不定还真会新增一位成员。目前国内布局的企业偏少，相信自此之后，会有更多的公司布局TIGIT抑制剂，尤其是那些已有抗PD-1单抗在售或在研的企业。
想参加TIGIT抑制剂或者其他临床试验的患者可以咨询全球肿瘤医生网医学部咨询详细情况。
参考资料：
1.https://www.roche.com/dam/jcr:899be975-4578-4b1c-b512-b1e5e566a30c/en/irp20200507.pdf
2.https://www.roche.com/media/releases/med-cor-2020-05-14.htm
文章来源:丰硕创投
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