非小细胞肺癌MET抑制剂,MET靶向药沃利替尼获药监局优先审批;伯瑞替尼临床试验招募中

　　近期公告显示，中国国家药品监督管理局已经为MET抑制剂Savolitinib的新药申请授予了优先审查资格，用于治疗具有MET 外显子14跳跃突变(MET ex14)的非小细胞肺癌患者。

　　在2020年ASCO虚拟科学计划期间，Savolitinib的Ⅱ期临床试验结果显示，Savolitinib展现出了令人鼓舞的疗效，且耐受性较好。

　　客观缓解率49.2%!Savolitinib获中国药监局优先审批

　　Ⅱ期试验(NCT02897479)共筛选了597例中国患者，其中87例为MET ex14阳性患者，70例接受了Savolitinib治疗，客观缓解率达到49.2%，中位缓解持续时间达到9.6个月。试验暂未得到整体无进展生存期和总生存期数据，但阶段性中位无进展生存期和总生存期数据已经达到了6.9个月和14.0个月，显著超过其它基因型亚组患者。

　　此次试验纳入的患者群体整体年龄较大，中位年龄达到68.7岁。此外，ECOG评分为1分的患者占81.4%，脑转移患者占24.3%，Ⅳ期患者占92.9%，60%的患者曾接受过全身治疗。

　　目前，获FDA批准上市应用于非小细胞肺癌的首款MET ex14抑制剂药物为卡马替尼，于2020年5月7日获批。目前国内尚无针对同一靶点的同类药物，Savolitinib基于中国患者群体的临床试验展现出了良好的疗效，相信此次Savolitinib的加速批准将为国内患者带来更多希望。

　　非小细胞肺癌最常见的突变类型为EGFR突变及KRAS突变，靶向药物最多，患者的治疗选择最丰富。此外，针对ALK及ROS1等突变型的靶向药物疗效显著，患者生存情况比较乐观。

　　但对于一些罕见突变型患者来说，药物治疗效果并不理想。MET ex14是EGFR突变患者耐药后可能发生的突变型之一，为间质-上皮细胞转化因子(MET)最主要的突变类型。其在肺腺癌中发生率约3%，在肺鳞癌中发生率约2%，但在化疗耐药的肺肉瘤癌中高达32%。

　　这一突变最早发现于20年前，但直到近几年，针对这一靶点的药物研究才正式开展。

　　认识MET基因

　　 MET基因

　　全称：间质-上皮细胞转化因子(mesenchymal-epithelial transition factor, MET)

　　占比：MET 14外显子跳跃突变约占所有非小细胞肺癌的3%~4%左右，也有国内研究显示其在中国肺腺癌患者中占比仅0.9%;MET拷贝数扩增在肺腺癌中发生率约为1%

　　突变原因：①MET 14外显子跳跃突变;②MET拷贝数扩增。

　　特点：

　　1、有研究认为，发生MET 14外显子跳跃突变的患者多年龄较大(在多项研究中患者中位年龄61~72.5岁)且有吸烟史;

　　2、MET 14外显子跳跃突变具有一定的排他性，不与EGFR、KRAS、ALK等其他突变共存，但发生MET 14外显子跳跃突变的患者倾向于同时存在MET基因扩增及MET蛋白过表达;

　　3、MET 14外显子跳跃突变的致癌类型以肺癌为主，多为肺腺癌;

　　4、MET 14外显子跳跃突变不仅是原发致癌驱动基因，也是EGFR-TKI药物出现获得性耐药的原因之一，此类耐药患者的EGFR通路仍活跃，但MET的活化可导致EGFR-TKI耐药。

　　新星亮相!c-MET抑制剂药物正式面世

　　目前，不论是国内还是国际上，对于c-MET抑制剂类靶向药物的研究都处于快速进展当中，两款已上市药物均是在近几个月获批的。

　　Tepmetko®(Tepotinib)是全球首个获批用于治疗非小细胞肺癌的c-MET选择性抑制剂，首先于2020年3月25日在日本获批应用于MET 14外显子跳跃突变的非小细胞肺癌患者。该批准基于VISION试验，结果显示，Tabrecta治疗非小细胞肺癌患者的客观缓解率为42%，中位缓解持续时间为12个月。

　　Tabrecta®(Capmatinib，卡马替尼)于2020年5月6日获得FDA批准应用于MET 14外显子跳跃突变的非小细胞肺癌成年患者。这项批准基于GEOMETRY试验，该试验显示，卡马替尼治疗非小细胞肺癌患者的客观缓解率为67.9%，疾病控制率达到96.4%;对于初治患者，中位缓解持续时间为11.14个月，中位无进展生存期达到9.69个月;对于经治患者，中位缓解持续时间为9.72个月，中位无进展生存期为5.42个月。

　　这两种药物均未在我国上市，对于国内的患者来说有些“遥不可及”。幸而，我国药企自主研发的c-MET抑制剂药物伯瑞替尼(Bozitinib)也获得了相当理想的疗效数据。

　　疾病控制率94.4%!国内自主研发药物潜力可期

　　伯瑞替尼(PLB-1001，CBT-101)是一种有效的高选择性c-MET抑制剂，在体外和体内NSCLC模型中均显示出优异的活性。

　　在最近刚刚举行的AACR大会上报道了伯瑞替尼治疗c-Met 异常的晚期非小细胞肺癌的I期临床试验结果，研究共纳入37例经治但未接受c-Met抑制剂或HGF靶向治疗的局部晚期或转移性晚期NSCLC患者。研究分为剂量递增(19例)和剂量扩展(18例)两个阶段进行。

　　研究结果显示，8例患者仅检出c-MET过表达，11例仅携带Ex14跳跃突变，8例仅检出MET基因扩增，另外10例患者检出不止一种MET变异。伯瑞替尼总体耐受性良好，未出现剂量限制性毒性。在所有36例可评估疗效的患者中，伯瑞替尼的客观缓解率达到30.6%(11/36) ，整体疾病控制率为94.4% (34/36)。

　　博瑞替尼治疗效果