小细胞肺癌的免疫治疗,小细胞肺癌免疫疗法,小细胞肺癌免疫治疗药物
小细胞肺癌(SCLC)是一种侵袭性高，预后极差的肺癌类型，约占全部肺癌的15%，尽管小细胞肺癌对初始治疗有效，但绝大部分患者会复发，后线治疗疗效有限，总体5年生存率约2%，尤其是广泛期小细胞肺癌，确诊5年后仍存活者微乎其微。近30年来，一线治疗除化疗/放疗外几无进展。
多年来，小细胞肺癌一直被称为免疫治疗的“禁区”。随着免疫疗法的不断发展，多款免疫疗法在非小细胞肺癌治疗上先后获批上市，鼓舞免疫疗法向小细胞肺癌发起冲击，成就历史性颠覆。
免疫检查点抑制剂突破SCLC重重防线
免疫检查点抑制剂的出现是免疫疗法在癌症治疗中的一大突破，以CTLA-4抑制剂、PD-1/PD-L1抑制剂为代表，在多种癌症治疗中均取得令人满意的效果。经过多次尝试，免疫检查点抑制剂对小细胞肺癌的治疗也不负众望。
O药(Opdivo,纳武利尤单抗)--首战告捷,成功获批小细胞肺癌二线治疗
2017年，美国国家综合癌症网络指南(NCCN)将O药±伊匹木单抗作为复发SCLC二线治疗的推荐方案之一。
随后，2017年ASCO报道了CheckMate032研究随机扩增队列的报告，CheckMate032主要评估O药单用或联合伊匹木单抗(ipilimumab)治疗复发性SCLC的有效性和安全性。结果显示，SCLC队列患者的客观缓解率(ORR)为12%;中位应答持续期为17.9个月。无论患者有无PD-L1表达或对铂类的敏感性如何，均可以观察到持久的疗效;安全性与既往联合方案的研究结果一致。
基于此，2018年8月17日，Opdivo获批作为二线疗法，用于接受过铂类药物化疗以及至少接受过一种其他疗法后疾病进展的SCLC患者，成为近20年来首个获批的SCLC新药。
T药(Tecentriq,阿替利珠单抗)--奋勇登先,阿替利珠单抗奠定一线治疗地位
2019年，美国食品药品监督管理局(FDA)和欧盟药品管理局(EMA)先后批准阿替利珠单抗联合化疗用于广泛进展期小细胞肺癌(ES-SCLC)一线治疗。这是近30年来ES-SCLC一线治疗的首次重大突破，也让免疫治疗成为SCLC治疗中最闪亮的希望之星。
该药获批是基于一项IMpower133研究，IMpower133是一项Ⅲ期双盲、随机对照研究，研究纳入403例患者，分别给予阿替利珠单抗+EC方案(依托泊苷+卡铂)4个周期诱导化疗，序贯阿替利珠单抗维持治疗(201例)或EC方案+安慰剂治疗(202例)，序贯安慰剂维持治疗，直至疾病进展或失去临床获益。主要研究终点为总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)。
IMpower133研究中，主要研究终点中位OS为12.3个月 vs 10.3个月(HR=0.70);12个月OS率分别为51.7% vs 38.2%，阿替利珠单抗联合化疗组OS较对照组延长了2个月，可降低30%死亡风险。PFS获益两组有显著性差异(5.2个月 vs 4.3个月)。
可以说 IMpower133 研究打破了化疗统治ES-SCLC一线治疗格局，建立免疫联合化疗作为ES-SCLC 一线治疗的新标准。
基于IMpower133研究卓越的研究结果，2020年2月13日，距离在美国获批上市不到一年，阿替利珠单抗在中国获批上市，惠及更多中国患者。
K药(KEYTRUDA,帕博利珠单抗)--喜忧参半,帕博利珠单抗进军小细胞肺癌一线治疗受挫
2019年，美国FDA加速批准了K药治疗已经接受过铂基化疗和至少一种其它前期疗法的晚期小细胞肺癌患者。本次批准主要基于KEYNOTE-158的2期临床试验和KEYNOTE-28的1b期临床试验中的综合表现。研究显示K药的ORR达到19.3%，2名患者达到完全缓解，14名患者达到部分缓解。得到缓解的患者中，65%的患者缓解持续时间超过18个月。
之后，帕博利珠单抗向SCLC一线治疗发起冲击，然而在关键Ⅲ期临床试验KEYNOTE-604研究中，帕博利珠单抗联合化疗(依托泊苷+铂类药物)治疗ES-SCLC，无进展生存期(PFS)显著提高，与化疗相比，帕博利珠单抗联合化疗将疾病进展或死亡风险降低25%，但是OS结果没有达到统计显著水平。
试验宣布，帕博利珠单抗一线治疗SCLC结果未达预期。
I药(Imfinzi,Durvalumab,度伐利尤单抗)--韬光养晦,成功跻身SCLC一线治疗
2020年3月30日，度伐利尤单抗+依托泊苷+卡铂或顺铂获FDA批准用于ES-SCLC成人患者的一线治疗。此次批准是基于III期CASPIAN研究结果，该研究纳入805例未经系统治疗的广泛期小细胞肺癌患者，分成三组：一组接受双免疫(度伐利尤单抗+CTLA-4抗体)+化疗;一组接受度伐利尤单抗+化疗;一组单独使用化疗。
目前已公布的数据显示，度伐利尤单抗+化疗组联合组中，中位OS为13.0个月，而化疗单药组为10.3个月，降低死亡风险27%。另外，12个月和18个月的OS率，分别为53.7%和39.8%，33.9%和24.7%，度伐利尤单抗联合化疗组同样具有显著的优势。
度伐利尤单抗联合化疗与单独化疗组客观缓解率(ORR)分别为67.9%和57.6%。度伐利尤单抗联合化疗组在12个月时仍然有22.7%的患者持续应答，而化疗组仅为6.3%。说明度伐利尤单抗联合化疗方案有更强，更持久的抗肿瘤效果。
B药(Bavencio,avelumab)--研究中,结果尚未公布
2017年3月FDA批准了PD-L1抗体avelumab用于治疗默克细胞癌(MCC)的罕见皮肤癌。avelumab在SCLC领域的研究多采用联合策略，尚未有公布的结果。根据新药研发监测数据库(CPM)显示，PAVE研究使用avelumab联合化疗用于晚期SCLC患者一线治疗的单臂开放标记II期研究，纳入了55例SCLC患者，其结果将为SCLC一线治疗带来新思路。
(未完待续...)
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