两款非小细胞肺癌MET抑制剂,MET基因突变靶向药卡马替尼(Capmatinib、Tabrecta)和特泊替尼(Tabrecta)获批上市,伯瑞替尼临床试验招募进行中
什么是MET基因突变
MET全称为间质-上皮细胞转化因子(mesenchymal-epithelial transition factor, MET)。在所有非小细胞肺癌(NSCLC)中，MET 14 号外显子跳跃突变率为3%-4%，也有国内研究显示其在中国肺腺癌患者中占比仅0.9%;MET拷贝数扩增在肺腺癌中发生率约为1%;而在恶性程度高、预后极差的肺肉瘤样癌(PSC)中，其突变率更是高达 4.9%-31.8%。
作为罕见的癌基因靶点，MET 14外显子跳跃突变不仅是原发致癌驱动基因，也是EGFR-TKI药物出现获得性耐药的原因之一，此类耐药患者的EGFR通路仍活跃，但MET的活化可导致EGFR-TKI耐药。
近期，《新英格兰医学杂志》(NEJM)发表MET受体选择性抑制剂的两篇积极临床结果。在两项2期试验中，近半数伴有特定MET通路异常的晚期NSCLC患者通过tepotinib或capmatinib治疗都获得了持久的缓解。
01、Tepotinib治疗MET外显子14跳跃突变晚期NSCLC总缓解率达46%
这项开放标签的2期研究纳入152例确诊MET外显子14跳跃突变的患者，评估tepotinib(特泊替尼)的疗效和安全性。其中99例患者接受了至少9个月的随访。
结果显示，在99例可评估患者中，独立评估组判定的总缓解率为46%，中位缓解时间为11.1个月。研究者评估的总缓解率则更高，为56%，无论患者此前接受过何种疗法，缓解率都是相似的。
安全性方面，研究者判定，28%的患者发生了治疗相关的≥3级不良事件，包括7%为周围水肿，并且有11%的患者由于不良事件而中断了tepotinib治疗。
基于良好的数据，tepotinib率先于2020年3月25日在日本获批应用于MET 14外显子跳跃突变的非小细胞肺癌患者，成为全球首个获批用于治疗非小细胞肺癌的c-MET选择性抑制剂。
02、Capmatinib冲击MET异常晚期NSCLC一线治疗,总缓解率达68%
Capmatinib(Tabrecta®，卡马替尼)也是一款c-MET选择性抑制剂，该药于2020年5月6日获得FDA批准应用于MET 14外显子跳跃突变的非小细胞肺癌成年患者。
这项批准基于GEOMETRY试验，这项多队列2期研究纳入364名MET通路异常NSCLC患者中评估了capmatinib的效果。
最终97例患者可评估，结果显示，不同患者对capmatinib的反应各不相同：
MET外显子14跳跃突变，且此前接受过一线或二线治疗的69名患者中，总缓解率为41%，中位缓解持续时间为9.7个月。
MET外显子14跳跃突变，且此前未接受过治疗的28名患者中，总缓解率为68%，中位缓解持续时间为12.6个月。
MET扩增、基因拷贝数<10，且此前接受过治疗的101例患者中，疗效则很有限，总缓解率为7%-12%;
MET扩增、基因拷贝数≥10，且此前接受过治疗的41例患者中，总缓解率为29%;
MET扩增、基因拷贝数≥10，且此前未接受过治疗的68例患者中，总缓解率为40%。
试验证明，capmatinib在携带MET外显子14跳跃突变的晚期NSCLC患者中表现出了显著的抗肿瘤活性，尤其是在未经治疗的患者中，非常有希望冲击MET异常晚期NSCLC一线治疗。并且，基因拷贝数高的MET扩增患者疗效更好。
03、国内c-MET抑制剂研究不甘落后,迎头赶超
随着国外市场的兴起，国内c-MET抑制剂研发也迅速崛起，一款MET靶向药伯瑞替尼(PLB-1001，CBT-101)在体外和体内非小细胞肺癌(NSCLC)模型中也展现出优异的活性，在众多在研药物中成为“后起之秀”。
在今年的美国癌症研究协会年会(AACR)报道了伯瑞替尼治疗c-Met 异常的晚期非小细胞肺癌的I期临床试验结果，研究共纳入37例经治但未接受c-Met抑制剂或HGF靶向治疗的局部晚期或转移性晚期非小细胞肺癌患者。
研究结果显示，伯瑞替尼总体耐受性良好，未出现剂量限制性毒性。在36例可评估疗效的患者中，伯瑞替尼的客观缓解率达到30.6%(11/36) ，整体疾病控制率为94.4% (34/36)。
目前，伯瑞替尼的Ⅱ期临床试验已正式开启，患者招募正在进行中，国内患者免费使用c-MET靶向药的机会来了。
招募患者数量：85人
纳入标准：
1.年龄≥18岁，男性或女性;
2.经组织学或细胞学证实的晚期非小细胞肺癌患者;
3.EGFR wt、ALK重排阴性、ROS1重排阴性、KRAS突变阴性;
4.经证实存在c-Met异常，c-Met异常，包括以下两种类型：
5.①c-Met外显子14突变;②c-MET扩增，GCN≥6;
6.ECOG评分0~1分;
7.预期生存期≥3个月;
8.详细入排标准可咨询全球肿瘤医生网医学部。
申请流程：
按要求将病历资料提交至全球肿瘤医生网医学部;
医学部初步评估后匹配合适的临床试验;
向相应的试验中心提交病历资料;
评估通过后协助患者参加临床试验。
谷美替尼(SCC244)也是一款国内自主研发的c-MET抑制剂，主要针对三类MET突变的患者。与其他c-MET抑制剂相似，谷美替尼有缓解率高、安全性良好等多个特点。目前，谷美替尼治疗非小细胞肺癌的临床试验正在招募患者。
适合患者：MET 14 外显⼦跳变或MET扩展(GCN≥5)MET蛋⽩过表达且既往标准治疗失败(含铂化疗⽅案)，化疗不耐受或者不适合进⾏化疗的局部晚期和转移性⾮⼩细胞肺癌(包括肺⾁瘤样癌)的患者。
纳入标准(部分)：
年龄18~80岁(含两端)，男性或女性;
Ⅲb/Ⅳ期非小细胞肺癌(包括肺肉瘤样癌);
存在c-MET改变;
详细纳入及排除标准可咨询全球肿瘤医生网医学部。
参考资料
1. https://mp.weixin.qq.com/s/jxsaYwf75jcoaGMcJevxkQ
2.https://mp.weixin.qq.com/s/hBMKKzRs9lbloemp6Zqvxw
3. https://mp.weixin.qq.com/s/wlbfp_Nle_k59JBqwDNACg
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