非小细胞肺癌TIL细胞免疫疗法再现持久的抗肿瘤活性
关键词：TIL;非小细胞肺癌
TIL，即肿瘤浸润的淋巴细胞，作为免疫疗法的经典代表之一，TIL疗法在肿瘤治疗领域的应用已有几十年的历史。1986年，科学家首次从手术切除的恶性黑色素瘤组织中获得的人源TILs，且经过人工培养的TILs对黑色素瘤表现出强大的治疗作用。一项Ⅱ期临床试验显示，TIL治疗黑色素瘤疾病控制率可高达80%，这增强了研究者使用TILs战胜肿瘤的信心。
近期，有研究者将TIL疗法应用到非小细胞肺癌中，结果令人欣喜，TIL不负众望，对非小细胞肺癌显示出持久的抗癌活性。
01、TIL或可成为PD-1无效的非小细胞肺癌患者的选择
根据实体瘤对免疫细胞的反应不同，可以将其分为两类，像黑色素瘤一样能吸引T细胞的被称为“热肿瘤”，但更多的实体瘤(包括肺癌)，通常只能被少量T细胞浸润，被称为“冷肿瘤”，这部分患者通常对免疫疗法不敏感。
美国癌症研究协会(AACR)报道，一项小规模研究纳入12名非小细胞肺癌患者，其中有2名获得了持续约一年的持久性完全缓解。坦帕莫菲特癌症中心的医学博士Ben Creelan介绍了针对转移性非小细胞肺癌患者进行定制TIL治疗的第一阶段研究结果。
该治疗首先从患者的肿瘤活检样本中收集具有天然抗癌能力的T细胞，然后在实验室进行培养扩增。细胞培养同时对患者进行化疗预处理，以杀死患者体内部分现有的免疫细胞，为回输新的免疫细胞腾出空间。处理后将培养好的TIL细胞回输给患者，同时回输白介素-2(IL-2)以促进体内T细胞的存活和进一步增殖。
研究纳入20名受试者，中位年龄为54岁，其中20%的患者有EGFR突变，大多数具有较低的PD-L1表达和较低的肿瘤突变负荷，这两种生物标记物与受试者对免疫疗法(尤其是PD-1/PD-L1抑制剂)的反应程度密切相关。
在收集肿瘤T细胞后，首先对患者进行PD-1检查点抑制剂纳武单抗(Opdivo，Nivolumab)治疗，然后筛选对Opdivo没有反应的患者继续接受TIL治疗。
在20名患者中，有4名最终没有接受TIL回输。在接受TIL治疗的16位患者中，有12位可以接受评估，包括仍在等待CT扫描以监测进展的一位。
最终，12名可评估参与者的总缓解率为25%，其中包括2名到目前为止完全缓解的患者，以及1名已确认部分缓解。做完TIL后通常在首次检查后即可发现肿瘤缓解。Creelan指出，如果等待检查的部分缓解者也有确认，则总缓解率将上升到33%。由于大多数患者还存活，因此尚无法确定中位总生存期。
大多数受试者经历了不良事件，包括恶心、腹泻和血液化学异常，主要归因于化疗或白介素-2处理。Creelan说法，在TIL输注后10天以上，大多数副作用即可缓解。
研究人员总结说：“ TIL具有使纳武单抗治疗后转移性非小细胞肺癌获得持久缓解的能力，适合可以耐受该过程的肺癌患者的选择”。
以上研究显示，TIL疗法对PD-1无效的非小细胞肺癌仍有持久的抗肿瘤活性，或可成为免疫检查点抑制剂的补充疗法，值得深入研究。
02、TIL成为实体瘤免疫治疗热点
近年来，随着免疫疗法的不断发展，TIL疗法针对实体瘤的研究异常火热。除上述研究外，TIL对晚期结直肠癌、宫颈癌、乳腺癌等实体瘤患者也显示出治疗潜力。
在2016年发表的文献中，一名转移性结直肠癌患者接受了靶向KRAS G12D突变的TIL治疗后，患者肺部的7个转移灶中有6个明显缩小，其中3个完全消失。患者在4年后仍然没有疾病进展。
2019年，一项针对宫颈癌患者的临床研究显示：27名可评估患者中44%(12名)的患者有效果，包括1名完全应答，9名部分应答和2个未确认的部分应答;疾病控制率为89%;中位随访时间为3.5个月，12例患者中有11例持续应答。
基于此试验的积极数据，FDA授予该试验中应用的TIL疗法LN-145为突破性疗法认定。
另外，一名难治性激素阳性转移性乳腺癌患者接受了4种突变蛋白(SLC3A2，KIAA0368，CADPS2和CTSB)的TILs，治疗22个月后，患者肿瘤完全消失，且4年后仍未出现进展或复发。这一案例发表在2018年《自然医学》(Nature Medicine)杂志上。
以上研究显示，TILs疗法在多种实体瘤中表现优异，潜力巨大。目前国内各大肿瘤医院和研究机构也都纷纷招募患者开展TILs疗法针对各个癌种临床研究，力求在肿瘤治疗上有更大的突破。有相关适应症的患者可登录全球肿瘤医生网评估资料申请参加。我们期待，TILs疗法能尽快突破技术壁垒，攻克实体瘤，让更多癌症患者受益于免疫治疗。
参考资料
1.https://www.cancerhealth.com/article/customized-immunotherapy-shows-promise-lung-cancer
2.https://www.yidianzixun.com/article/0QoLAK9C
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