奥西替尼耐药后怎么办,AZD9291/泰瑞沙/阿西替尼耐药后吃什么药
关键词：非小细胞肺癌;EGFR抑制剂;AZD9291;奥西替尼;耐药
药品信息
通用名称：甲磺酸奥希替尼片、奥希替尼、AZD9291、阿昔替尼、奥斯替尼、9291、AZD9291
商品名称：泰瑞沙®/TAGRISSO®
英文名称：Osimertinib Mesylate Tablets
对于占肺癌大多数的非小细胞肺癌(NSCLC)患者，EGFR是最常见的突变类型之一，我国肺癌患者30%属于EGFR突变。针对这一类型突变有多种靶向药获批上市，AZD9291便是其中之一，作为第三代EGFR抑制剂，AZD9291可谓是“艳冠群芳”，打破很多记录。
最新研究显示，AZD9291中位无进展生存期(PFS)和中位总生存期(OS)分别为18.9个月和38.6个月，打破靶向药物一年左右的中位耐药时间，大大延长患者的总生存期，创造了史上最长的PFS和OS记录。
但是，奥西替尼也无法避免耐药问题，并且耐药后机制复杂，处理起来非常棘手。
近期，德克萨斯大学MD安德森癌症中心研究人员研发出一款新型SHP2抑制剂IACS-13909能够克服非小细胞肺癌的多种耐药机制，为克服AZD9291耐药性提供了一种解决方案。
认识SHP2和IACS-13909
SHP2是由PTPN11基因编码的一种非受体型蛋白酪氨酸磷酸酶，是首个被克隆的含有SH2结构域的磷酸酶。SHP2作为多种细胞因子、生长因子以及其它胞外刺激因素的胞内响应信号分子，在机体的各种细胞中广泛表达，参与包括细胞增殖、活化、迁移、分化等重要的细胞生命活动。
SHP2是介导多个受体酪氨酸激酶(RTK)下游的信号传导的蛋白质，并且它是完全激活MAPK信号传导的必要条件，MAPK信号传导途径可促进肿瘤的生长、增殖和存活。
IACS-13909是SHP2的一种特异且有效的变构抑制剂，可抑制通过MAPK途径的信号传导，有效阻止具有广谱活化受体酪氨酸激酶(RTK)作为致癌驱动因子的肿瘤的增殖。
在具有EGFR依赖性和EGFR依赖性耐药机制的AZD9291耐药NSCLC模型中，IACS-13909单药或与AZD9291联合给药，在体外能有效抑制肿瘤细胞增殖并在体内引起肿瘤消退。
该研究于近日在《Cancer Research》杂志上发表。首席作者Yuting Sun博士说：“对于携带多种活化激酶作为致癌驱动因子的肺癌，IACS-13909能够在体外抑制肿瘤细胞增殖并在体内引起肿瘤消退。这些数据表明，靶向SHP2为克服AZD9291耐药提供了一种解决方案。”
目前，研究团队计划在2020年底之前在包括MD Anderson的多个美国地点开展SHP2抑制剂的临床研究。
AZD9291耐药后的现行解决方案
作为一种在Ⅰ期临床试验中就以84%的疾病控制率惊艳全球的第三代EGFR抑制剂，在上市之初就已备受瞩目，因此关于期耐药机制的研究也成为热点，但目前对于AZD9291耐药后，临床尚无统一应对标准。
据报道，一线使用AZD9291耐药后比较高频的突变类型是C797S或MET扩增。
从理论上讲，奥西替尼一线使用只会出现C797S单突变(7%)，二线使用会出现C797S共突变(15%)。因此，对于一线使用耐药患者可简单使用一代药解救，再耐药后若出现T790M突变，还可以再用回奥西替尼。
对于携带EGFRT790M/trans-C797S(反式)突变患者，可以采用一代+三代EGFR-TKIs进行治疗，可能会取得不错疗效。
对于EGFRT790M/cis-C797S(顺式)突变，目前尚无成熟的EGFR-TKIs或联合用药治疗方案。解决C797S顺式突变导致的三代EGFR-TKIs药物奥西替尼的耐药问题，布加替尼和西妥昔单抗的联用可能会是可行的方案。
对于AZD9291耐药后继发MET扩增的患者以往除了化疗外几乎没有其他选择，沃利替尼+奥西替尼给这类患者提供了一个可供选择的方案。
而对于奥西替尼耐药继发ALK融合，可选用ALK-TKIs(克唑替尼/艾乐替尼)联合奥西替尼治疗;继发RET融合者，Cabozantinib(卡博替尼)联合奥西替尼，可能是有效的治疗选择。
由于基因突变的随机性和多样性，本文并不能涵盖所有AZD9291耐药后的解决方案，有需要的病友可登录全球肿瘤医生网详细咨询更多耐药后的应对策略，不仅限于EGFR耐药问题，其他通路包括ALK/ROS1等耐药问题也可一并咨询。
总的来说，虽然EGFR抑制剂选择性众多，但最好的靶向药也无法避免耐药问题，因此建议患者及时进行基因检测，明确耐药原因指导下一步治疗。
另外，由于肿瘤的异质性，每个个体之间都具有差异，在治疗过程可能需要通过几次/种基因检测才检出变异基因，提示反复的基因检测在治疗过程中非常重要，特别是在疾病进展时。因此，患者一定要选择比较权威的基因检测公司，比如，文中提到的C797S顺式或反式突变需要进行二代测序(NGS)才能更准确的发现。想了解更多基因检测常识的病友可联系小编或向全球肿瘤医生网医学部咨询。
随着基因检测技术的不断进步和靶向药的涌现，肺癌患者长期生存已不再是难事，因此，确诊肺癌后也不必恐慌，寻求权威的治疗是重中之重。
小编寄语
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参考资料
1.https://www.mdanderson.org/newsroom/new-study-from-md-anderson-and-bridgebio-s-navire-pharma-shows-s.h00-159385101.html
2.https://mp.weixin.qq.com/s/Ss0yWEY3mZTsM49i_9OFuw
https://mp.weixin.qq.com/s/LecmCGOn2F-8EAEZetlrsA
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