全球首个二代测序,二代基因检测,NGS检测,NGS基因检测指南来了
科学家已经鉴定出一组特定的肿瘤DNA变化，因此肿瘤患者不再是仅根据病理分型选择化疗药物，而可以通过基因检测，发现突变位点，为患者制定更加有效，副作用更小的化疗，靶向，免疫治疗方案，以及家族癌症风险评估。不得不说，一个患者一套方案的个体化诊疗时代已经到来。所有的肿瘤患者除了人手一份的病理报告还需要一份基因检测报告。尽管基因检测已成为临床的标准动作，但医学界尚未制定用于临床的二代测序规范指南建议。
近期，欧洲医学肿瘤学会(ESMO)正式发布了首部含金量超高的转移性癌症患者二代测序指南。这份指南由ESMO转化研究和精准医学专家组参与，并基于ESCAT(分子靶点临床可行性量表，见表1)以及有效靶向药物的情况，进一步评估NGS对于每种肿瘤类型的效率和临床价值制定建议。这也是医学界关于二代测序使用的第一个指南，将给临床医生和患者意义重大的治疗指导。
分子靶点临床可行性量表(ESCAT)
| 证据分级 | 意义 | 靶点列举 |
| I级(IA,IB,IC) | 用于临床决策的靶点 |
非小细胞肺癌:EGFR,ALK,ROS1 卵巢癌,乳腺癌：BRCA1/2 乳腺癌:HER2 实体肿瘤:PD-1,TRK 黑色素瘤 |
| II级(IIA,IIB) | 将受益于靶向治疗,但仍需要更多的资料证实 | PTEN通路(PIK3CA,AKT1) |
| III级(IIIA,IIIB) | 先前在其他肿瘤类型或类似分子靶点中已经证实临床获益 |
BRAF:其他肿瘤 其他修复突变 |
| IV级(IVA,IVB) | 仅有可行性的临床前证据 | 可用于未来临床试验的假设靶点 |
| V级 | 有支援联合应用的证据 | |
| X级 | 缺乏可行性证据 |
ESMO:转移性癌症患者二代测序(NGS)建议
因为文献过长，全球肿瘤医生网医学部为大家整理了四条ESMO重点建议：
1.特别强调在NSCLC，胆管癌，前列腺癌和卵巢癌中使用肿瘤多基因二代测序。
2.在高分化和中分化神经内分泌肿瘤(NETs)，宫颈癌，唾液癌，甲状腺癌和外阴癌中检测肿瘤突变负荷(TMB)。
3.强烈建议临床研究中心在分子筛选过程进行多基因测序，增加获得新药物的机会并加速临床研究。II-IV级的很多突变对乳腺癌，胰腺癌和肝细胞癌有重要意义。
4.患者的特殊注意事项*：使用大型基因组测试可能只有极少数具有临床意义的数据，但小型小组或标准测试无法检测到这些。ESMO认为患者和医生可以共同决定是否做大型基因测序。
收藏|八大癌症二代测序建议出炉
01、晚期非鳞状非小细胞肺癌
| 基因 | 突变 | 突变率 | ESCAT等级 |
| EGFR | 常见的突变(Dell,L858R) | 15%(50%-60%亚洲人) | IA |
| EGFR | 获得性20外显子T790M突变 | 60% | IA |
| EGFR | 罕见EGFR(G719X,L861Q,S768I) | 10% | IB |
| EGFR | 20外显子插入 | 2% | IIB |
| ALK | 融合(作为耐药机制的突变) | 5% | IA |
| MET | 14外显子跳跃突变 | 3% | IB |
| MET | 局部扩增(在EGFR突变肿瘤中对EGFR-TKI的获得性耐药) | 3% | IIB |
| BRAF V600E | 突变 | 2% | IB |
| ROS1 | 融合(耐药机制的突变) | 1%-2% | IB |
| NTRK | 融合 | 0.23%-3% | IC |
| RET | 融合 | 1%-2% | IC |
| KRAS G12C | 突变 | 12% | IIB |
| ERBB2 | 热点突变,扩增 | 2%-5% | IIB |
| BRCA1/2 | 突变 | 1.2% | IIIA |
| PIK3CA | 热点突变 | 1.2%-7% | IIIA |
| NRG1 | 融合 | 1.7% | IIIB |
02、转移性乳腺癌
| 基因 | 突变 | 患病率 | ESCAT等级 |
| ERBB2 | 扩增 | 15%-20% | IA |
| ERBB2 | 热点突变 | 4% | IIB |
| PIK3CA | 热点突变 | 30%-40% | IA |
| BRCA1/2 | 胚系突变 | 4% | IA |
| BRCA1/2 | 体细胞突变 | 3% | IIIA |
| MSI-H | 1% | IC | |
| NTRK | 融合 | 1% | IC |
| ESR1 | 突变(耐药机制) | 10% | IIIA |
| PTEN | 突变 | 7% | IIIA |
| AKT1 E17K | 突变 | 5% | IIB |
| NF1 | 突变(耐药生物标记) | 6% | 不适用 |
| MDM2 | 扩增 | 1% | IIIA |
| ERBB3 | 突变 | 2% | IIIB |
03、结直肠癌
| 基因 | 突变 | 患病率 | ESCAT等级 |
| KRAS | 突变(耐药生物标记) | 44% | 不适用 |
| KRAS | 突变(耐药生物标记) | 4% | IA |
| BRAF V600E | 突变 | 8.5% | IA |
| / | 微卫星-高 | 4%-5% | IC |
| NTRK1 | 融合 | 0.5% | IIB |
| ERBB2 | 扩增 | 2% | IC |
| PIK3CA | 热点突变 | 17% | IC |
| ATM | 突变 | 5% | IC |
| MET | 扩增 | 1.7% | IC |
| AKT1 E17K | 突变 | 1% | IC |
| / | MSS中扩增TMB高 | 1% | IC |
| RET | 融合 | 0.3% | IC |
| ALK | 融合 | 0.3% | IC |
04、前列腺癌
| 基因 | 突变 | 患病率 | ESCAT等级 |
| BRCA1/2 | 体细胞突变/缺失 | 9% | IA |
| / | MSI-H | 1% | IC |
| PENT | 缺失/突变 | 40% | IIA |
| ATM | 突变/缺失 | 5% | IIA |
| PALB2 | 突变 | 1% | IIB |
| PIK3CA | 热点突变 | 3% | IIIA |
| AKT1 E17K | 突变 | 1% | IIIA |
05、转移性胃癌
| 基因 | 突变 | 患病率 | ESCAT等级 |
| ERBB2 | 扩增 | 16% | IA |
| ERBB2 | 热点突变 | 3% | IIIA |
| / | MSI-H | 8% | IC |
| NTRK | 融合 | 2% | IC |
| EGFR | 扩增 | 6% | IIB |
| MET | 扩增 | 3% | IIB |
| MET | 突变 | 1.3% | IIIA |
| PIK3CA | 热点突变 | 7% | IIIA |
| FGFR2 | 扩增 | 4% | IIIA |
| ATM | 突变 | 3% | IIIA |
| BRCA1/2 | 突变 | 1%-5% | IIIA |
| ROS1 | 融合 | <1% | IIIA |
| RET | 融合 | <1% | IIIA |
| ERBB3 | 热点突变 | 3% | IIIB |
06、胰腺导管腺癌
| 基因 | 突变 | 患病率 | ESCAT等级 |
| BRCA1/2 | 种系突变 | 1%-4% | IA |
| BRCA1/2 | 体细胞突变 | 3% | IIIB |
| 微卫星-高 | 1%-3% | IC | |
| NTRK | 融合 | <1% | IC |
| KRAS | 突变 | 90% | IIIA |
| PIK3CA | 热点 突变 | 3% | IIIA |
| BRAF V600E | 突变 | 3% | IIIA |
| MDM2 | 扩增 | 2% | IIIA |
| ERBB2 | 扩增/突变 | 1%-2% | IIIA |
| NRG1 | 融合 | 1% | IIIA |
| ALK | 融合 | <1% | IIIA |
| RET | 融合 | <1% | IIIA |
| ROS1 | 融合 | <1% | IIIA |
07、晚期肝细胞癌
| 基因 | 突变 | 患病率 | ESCAT等级 |
| NTRK | 融合 | 1% | IC |
| / | MSI-H | 1% | IC |
| PIK3CA | 热点突变 | 4% | IIIA |
| RET | 扩增 | 2%-6% | IIIA |
| RAS | 突变 | 2% | IIIA |
08、晚期胆管癌
| 基因 | 突变 | 患病率 | ESCAT等级 |
| IDH1 | 突变 | 20% | IC |
| FGFR2 | 融合 | 15% | IB |
| / | 微卫星-高 | 2% | IC |
| NTRK | 融合 | 2% | IC |
| BRAF V600E | 突变 | 5% | IIB |
| ERBB2 | 扩增 | 10% | IIIA |
| ERBB2 | 突变 | 2% | IIIA |
| PIK3CA | 热点突变 | 7% | IIIA |
| BRCA1/2 | 突变 | 3% | IIIA |
| MET | 扩增 | 2% | IIIA |
肿瘤患者究竟如何选择基因检测
这部指南的出炉给肿瘤临床基因检测提供了意义重大的指导价值，但是对于肿瘤患者来说，每个病人到底应该做哪些基因的检测，才能做到尽可能不遗漏(不错过治疗机会，不浪费标本)、又不多花冤枉钱，这里面学问很大很大……
全球肿瘤医生网医学部针对患者最关心的几个问题进行了系统的整理和解答，希望能给病友们提供帮助。已经做过基因检测的病友可以致电全球肿瘤医生网医学部解读报告，查找有无新药可用4006667998.。
1、基因检测的方案有哪些
肿瘤的基因检测方案有哪些?这部指南中提到的二代测序又是什么?
肿瘤基因测试范围从简单到复杂。最简单的测试只检测一种基因中的一种类型的突变。比如仅在BRAF位置c.1799处寻找特定T到A置换突变的试验。最复杂的测试可以同时检测所有主要类型的基因改变，包括替换，重复，插入，缺失，插入，基因拷贝数 变异和结构变体，包括倒位和易位。
对患者来说，检测什么基因也是非常关键的，目前医院和各大基因检测公司都有针对不同人群的各类套餐，总结如下：
1)单癌种小panel检测：比如，对于肺癌患者，已知的驱动基因包括EGFR、ALK、KRAS、HER2、BRAF、PIK3CA、AKTI、MEKI、NRAS和MET，那么只检测这些常见突变的基因就可以了。目前国内权威的基因检测公司如泛生子、世和都推出了针对不同癌种的检测项目，如肺癌18基因、脑瘤63基因检测等。
优势：价格便宜。拿肺癌举例，由于中国肺腺癌中超过一半的患者是携带EGFR和ALK两个突变之一，这种方案性价比较高。所以，如果患者属于肺腺癌，而且经济条件一般，把有限的钱用在刀刃上才是更合理的。
2)二代测序：二代测序的出现，完美的弥补了传统单基因检测和热点基因检测的漏洞，使患者用非常宝贵的组织切片，只进行一次检测，就能获得更为精准和全面的基因分析，这也是ESMO及各类指南和临床专家一致推荐的原因。
2、为什么临床医生更推荐CGP全面基因组测序
几年前，医生通常会推荐做特定癌肿的若干个基因，一般都在几个到十几个不等，这样可以为患者节省费用。而现在，经济能力允许下，医生建议尽量选择全基因检测，全面了解基因信息。
首先，癌症患者的病理标本非常有限，同样大小的组织，仅检测几个靶点浪费了宝贵的资源。全面了解癌症患者基因突变情况，为未来整个治疗过程提供分子学证据，一次检测最大获益。
第二，避免漏检。很多患者用仅有的组织标本仅做了小panel检测，结果什么都没有检测到。在一项非小细胞肺癌的研究中，仅接受EGFR，ALK，ROS1单个基因检测的患者中，10%阴性患者通过全基因组测序(NGS)再次检测结果为阳性!并且准确性得到后续临床疗效的支持。例如，5例之前接受ALK检测阴性的患者，在CGP检测到ALK阳性后，接受ALK抑制剂治疗，HER记录中，患者至少都取得了PR的疗效。
第三，未来出现新的靶点和靶向药物时，需要重新获取患者的肿瘤组织进行基因检测，这对于很多患者非常困难。
第四，肿瘤可异病同治：癌症这种基因病是可以异病同治的!研究证实，具有相同基因改变的不同器官肿瘤患者，可以接受相同的药物治疗并获益。目前全球有大量的临床试验正在针对不同肿瘤的靶点进行治疗，仅检测几个确定的靶点，患者在现有药物耐药后，可能会丧失了许多新药物的治疗机会。
第五，很多靶向药未来可能会获批更多的适应症。如果没做全基因检测，新药上市时需要再次检测。比如奥拉帕尼最初只获批用于BRCA突变的卵巢癌和乳腺癌，慢慢的研究人员发现胰腺癌中也有部分患者存在这种突变，并且可以获益于奥拉帕尼，目前奥拉帕尼已获批用于胰腺癌。
最后要告诉大家的是，正如医生并不能治愈每位病人，基因检测也无法为每个癌症患者创造奇迹。特鲁多说“有时去治愈，常常去帮助，总是去安慰”。对肿瘤基因检测来说，有时会带来新的治疗希望和药物选择，常常能帮助医生更全面深刻地了解每颗肿瘤，总是穷尽技术的极限寻找对患者可能有用的信息，希望大家都能通过权威的检测获得合理的用药方案。
参考资料：
https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(20)39971-3/fulltext
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