肺癌的免疫治疗,肺癌大咖·苗立云:解惑肺癌免疫治疗的常见问题

　　近几年，以PD-1/PD-L1抗体为代表的肿瘤免疫治疗异常火爆，尤其在肺癌治疗领域持续获得突破性进展，给无数肺癌患者带来了治愈的希望。

　　随着免疫治疗在临床上广泛应用开来，肺癌患者在治疗过程中也遇到了越来越多的疑惑和误区。为了解决临床实践中的常见问题，特邀南京大学医学院附属鼓楼医院呼吸与危重症医学科的苗立云主任针对PD-1/PD-L1免疫治疗的相关问题进行详细的科普解答，苗主任将结合实际临床诊疗经验，教大家怎么用好免疫治疗。

　　一、近年来肿瘤免疫治疗异常火爆,您一直处在科研和临床一线,能否介绍一下PD-1/PD-L1抗体药物的出现对患者意味着什么?肺癌真能治愈吗?

　　苗主任：PD-1/PD-L1抗体的出现，其实对我们广大患者来说是多了一种治疗方式，这种治疗方式有别于我们既往的化疗和靶向药，因为PD-1/PD-L1抗体它是通过调动、激活自身的免疫细胞来杀灭肿瘤，这与我们既往的化疗——直接用化疗药物来杀伤肿瘤细胞，和靶向药针对肿瘤细胞的作用模式是完全不同的，这就意味着我们激活了自身的淋巴细胞之后就能够把肿瘤细胞杀灭。当然只用这种方式能不能治愈肺癌，就要看我们免疫细胞调动的情况，对于部分病人来说，是能够实现肿瘤治愈的。

　　二、多个免疫相关的临床研究数据显示,对无敏感基因突变的肺癌患者来说,化疗+免疫的效果好于单独化疗;那么,患者如何科学选择PD-1/PD-L1药物呢?

　　苗主任：这是一个非常好的问题，因为我们知道，目前在国内PD-1/PD-L1已经上市的应该有七八种。在这些药物之间，由于最初的设计和工艺，或者是结构各个方面的不同，虽然都叫PD-1/PD-L1，但它们之间还是有一定的差异。

　　对患者来说，面对这么琳琅满目的PD-1/PD-L1药物怎么选择?一般我们给出最简单的一种选择模式，第一看有没有适应证，第二看指南有没有推荐，第三看它的临床数据，也就是说已经公开发表的临床实验的结果，你可以从这几个方面来选择这些药物。

　　当然了这里边的话我们要反过来再推，只有具备临床数据，也就是经过临床验证的这些药物才有可能获得指南的推荐，才有可能获得国家药品监督管理局(NMPA)的批准。临床试验数据的获得应该是最初的、最基本的。只有依据这些数据，我们选择药物才具备一定的可靠性，对广大患者来说才不用承担太多的风险。

　　三、我国的肺癌患者大多有敏感基因突变,比如EGFR、ALK、c-Met等。对这类患者来说,靶向药耐药之后,可以考虑免疫治疗吗?

　　苗主任：这是一个非常好的问题。就我们目前的研究来看，如果有基因突变，我们过去叫驱动基因，也就是说肿瘤的发生、发展是与某一个基因或者某几个基因直接相关的时候，主要治疗手段就是选择靶向药物，因为针对这部分基因相对比较单一的患者来说，靶向药物的疗效非常好。但是如果这部分患者我们一开始就用免疫药物PD-1/PD-L1，就目前世界上多方面的研究来说，可能效果要差一点。

　　但是你问的是在这些靶向药耐药以后，能不能选择PD-1/PD-L1?目前的临床研究告诉我们，对于部分患者来说的话，应该是非常有效的，是可以进行选择的。但是选择的时候，就像我刚才提到要根据我们现有的临床数据来验证，因为目前在国内上市的八款PD-1/PD-L1药物里，只有少数的几个药在这方面做了深入的探讨，有临床数据支持的药物是能够用于靶向药耐药的这部分患者的。

　　四、目前,大部分PD-1/PD-L1抗体药物针对的是晚期肺癌患者,那早中期肺癌患者可否使用免疫药物呢?

　　苗主任：这也是我们目前临床研究的重点。我们都知道免疫药，也就是通常说的PD-1/PD-L1，它发挥作用的话是需要患者自身具有正常的免疫功能的，只有这样的话，才能更好地发挥它们调动机体来杀灭肿瘤的作用。对于特别特别晚期的，也就是终末期的这些病人的话，如果选择PD-1/PD-L1，疗效大多数是不好的，这是临床已经证明了的。所以说现在整个全世界的临床工作者，包括我们的科研工作人员，都想把PD-1/PD-L1往前移，用到早期甚至更早期。

　　目前相关的临床实验都已经在进行中，比如国内正在进行的RATIonALE 315研究，是将替雷利珠单抗联合含铂类双药化疗用于可切除的Ⅱ期和ⅢA期NSCLC的新辅助和辅助治疗，其中我们现有的临床数据就是在局部晚期的这一部分，特别是在术前的新辅助或术后的这些辅助治疗的过程中，临床数据给我们的证据是最多的，能够显示出来，特别在术前的一些新辅助，用了两三次免疫药后，再通过手术把肿瘤切除下来的时候，我们会发现在病理下已经找不到肿瘤细胞了。从现有的数据来说，我们能够看到对于相当一部分人如果越早使用的话，疗效甚至会更好，比我们晚期使用起来的还要好。

　　所以说我们相信在不远的将来，可能有非常早期的一些患者也会尝试免疫药物，或者有更多的临床实验来支持我们现有的证据或者理论。到那时候我们有证据了，才能更好地在临床中，在患者身上使用。

　　五、国内外有很多临床试验在研究PD-1/PD-L1抗体的联合治疗,联合放疗、化疗和靶向治疗等,您如何看待这些联合治疗?

　　苗主任：为什么我们将PD-1/PD-L1进行联合其他治疗模式，比方说化疗、放疗或者抗血管生成药物，主要是因为我们前期的一些研究证实，PD-1/PD-L1单药的有效性，在整个肺癌人群中大概只在20%左右。我们能看到这些药物有效的情况下，甚至能够使晚期的患者5年生存率达到百分之二十几，这么好的疗效。但是它的受益人群相对来说，只有百分之二三十。如何让更多的患者受益?这就是我们目前所采取的联合治疗的原因。其中就刚才你提到的联合化疗，联合放疗，联合抗血管生成药物，这些都是进行了大量的临床探索，得到了很好的数据。

　　特别我们目前能看到的国际上通用的，比方说KEYNOTE系列的研究，包括KEYNOTE-189，KEYNOTE-407，包括国内的CameL研究，还有RATIonALE 307研究【注：替雷利珠单抗联合化疗一线治疗晚期鳞状非小细胞肺癌的Ⅲ期临床研究，也是首个在该疾病领域获得成功的中国Ⅲ期研究。研究表明，替雷利珠单抗联合白蛋白紫杉醇+卡铂方案一线治疗晚期肺鳞癌，对比单用化疗方案，疾病进展风险显著下降52%，患者的无进展生存时间(PFS)显著延长到7.6个月(化疗组：5.5个月)。今年4月，国家药品监督管理局已经受理了替雷利珠单抗联合化疗用于治疗一线晚期鳞状非小细胞肺癌的新适应症上市申请】，这些都告诉我们，如果PD-1/PD-L1联合化疗的话，比免疫单药，比化疗都能取得更好的疗效。有这些证据来支持我们更多的联合治疗的话，可能会取得更好的疗效，并且副作用的增加并不是特别明显。所以说联合治疗从目前来看的话，应该是PD-1/PD-L1这一类的免疫抑制剂的趋势或者发展方向。

　　六、患者在使用免疫治疗药物之前,需要满足哪些指标?

　　苗主任：关于患者在使用免疫检查点抑制剂PD-1/PD-L1这一块的话，需要做的是要排除一些可能会由于使用PD-1/PD-L1导致疾病加重的这种情况。就问题来说的话，就是满足哪些指标，一般来说要一个相对正常的免疫功能，这是前提条件。而对于终末期的这部分患者来说，如果是想把PD-1/PD-L1当做一个救命稻草来使用的话，可能不能取得一个更好的疗效。

　　第二个我们要看到有没有其他的一些基础疾病，比方说免疫系统的疾病，常见的比方说类风湿性关节炎，或者红斑狼疮，或者是一些其他的干燥综合征这一类的，或者免疫相关的肝炎，或者是免疫相关的甲状腺炎，这些本身存在免疫功能紊乱的这一部分患者，使用的时候要更好地咨询你的主管医生。因为我们PD-1/PD-L1这一免疫检查点抑制剂，它的作用机制是调动机体的免疫细胞而杀灭肿瘤的。当我们把免疫细胞调动起来以后，它有一部分还是可以引起免疫相关的不良反应的，包括免疫相关的皮肤改变，还有免疫相关的心肌炎或者免疫相关的肺炎，或者是免疫相关的甲状腺炎，免疫相关的肝炎或者免疫相关的结肠炎等等，甚至会加重我们原有的病情。在这种情况下，这一类的患者究竟能不能使用，还是要跟自己的主管医生进行进一步的探讨。

　　另外还有一个就是长期在使用激素的这一部分病人，因为我们刚才提到了这一些免疫类的药(PD-1/PD-L1)是要有一定的免疫功能的，而长期使用激素，如果大于10毫克，这里主要是指强的松，如果是长期在使用大于10毫克强的松的这一部分患者，他的淋巴细胞功能是受到抑制的，在这种状况下使用免疫药PD-1/PD-L1的话，疗效可能会受到一定影响。所以说在这种状况下的话，对于这一类的患者，如何去调整用量，如何去调整整个治疗的方式方法，还是需要和自己的主管医生来进行沟通的。

　　当然了还有其他的，比方说肾功能障碍，心功能障碍或者是其他肝功能障碍，这些有重要脏器功能障碍的这一部分人，可能用免疫药也要慎重一点。因为我们刚才提到了，免疫药物有可能引起这一类的脏器发生免疫相关的一些副作用。如果他已经存在这种风险的话，或者已经存在共同障碍的话，即便是存在极小的可能性，我们还是要慎重选择。主要是这几个方面。如果是我们的患者不清楚自己到底能不能用的话，最好咨询你的主管医生，他会给你一个很圆满的答复的。

　　七、免疫治疗常见的副作用包括哪些?一般处理原则是什么?

　　苗主任：免疫相关的副作用，其实是目前我们肿瘤医生最为关注的一点，因为免疫相关的不良反应，它有别于我们既往的化疗药的副作用和靶向药的副作用。免疫相关的不良反应，包括我们最常见的比方说皮肤，包括一些免疫相关的肺炎或者免疫相关的心肌炎，免疫相关的肠炎或者是肝炎，这一类总体的发生率相对来说都比较低，比化疗的总体发生率要低得多。

　　但是它发生的话，比方说免疫相关的皮肤病或者皮炎、皮疹或者瘙痒，会给患者带来更多的一些生活不便，这就需要我们很好地处理。这时候我们就建议患者去相应的专科，比方说皮肤科的医生，告诉他“我现在在用免疫抑制剂”，医生会告诉你如何来进行调整。当然了，对于患者使用免疫检查点抑制剂这一类药，我的建议是患者首先要看说明书，要了解所有的说明书上所罗列的不良反应，无论它发生率是低还是高，我们看看在使用过程中我们自己会发生哪些，然后及时告诉医生，让医生给出相应的处理。

　　八、由于各种原因,临床中一些肺癌患者会有间质性肺炎,这类患者能否使用免疫治疗药物?

　　苗主任：这是一个非常好的问题。因为我们都知道对于肺癌的患者来说，特别是对于高龄的大多数患者，可能会或多或少地合并有一定的肺部疾病，在这种情况下是不是能够很好地来使用PD-1/PD-L1?还是需要一个很好的评估的。

　　关于间质性肺炎这一块，我们都知道免疫检查点抑制剂本身就可以引起免疫相关的间质性肺炎，甚至对于某一些人，免疫相关的间质性肺炎甚至是致死性的，所以这是我们临床医生必须关注的，必须重点处理的一些问题。当然如果患者他本身在治疗前都已经存在间质性肺炎的话，这时候究竟能不能用?这是我们目前需要探讨的。

　　一般的观点是这样的，如果你在发现了间质性肺炎，并且这种间质性肺炎是不需要处理的程度，而你的肿瘤又必须做治疗的情况下，权衡利弊，大多数人还是可以去尝试免疫检查点抑制剂的。

　　九、目前已有不少患者从免疫治疗中受益,有的快用满两年了,有的肿瘤持续缩小甚至消失……他们都很关心何时停药,您如何看待PD-1抗体的停药问题呢?

　　苗主任：关于这个问题，我们目前总体的临床经验是这样的：如果不是免疫相关的不良反应，还是建议患者能够持续再使用。全球的数据是这样的，因为目前全球数据只做到了两年，也就是说所有参加临床实验的这一部分患者，药物用到两年，当两年以后，有一部分病人在停药一段时间以后，肿瘤还是会再长起来的。当然这一部分病人原本是有效的，重新再使用的话，大多数患者还是有效的。

　　从这些数据来说，也就是说我们如果不是因为其他的原因，如果能够坚持使用的话，建议持续使用下去，只有这样的话才能使肿瘤更好地控制，甚至达到治愈。

　　南京大学医学院附属鼓楼医院苗立云主任