靶向三大新兴肺癌靶点RET、MET、NTRK的肺癌靶向新药上市,为患者点亮希望

　　2003年，肺癌的第一代EGFR靶向治疗药物亮相，首个用于治疗晚期NSCLC的靶向治疗药物吉非替尼在美国上市，肺癌的个体化精准治疗时代全面开启。此后，ALK，ROS1，KRAS等突变逐渐取得了更大突破，除此之外，作为肺癌的新型靶点，MET,RET,NTRK三大新兴靶点在近两年打破了治疗僵局，迎来了首款靶向药物，并快速纳入治疗指南，为晚期癌症患者的生存带来了更多的选择和希望。

　　MET基因突变靶向新药

　　MET基因变异的类型主要为MET扩增，以及MET外显子14突变。目前针对这两类变异类型都有药物可以使用。其中，METex14突变发生在3-4%的新诊断晚期NSCLC病例中，这是一种预后特别差的肺癌，卡马替尼和特泊替尼在今年先后上市，为这部分患者点亮了生存希望。

　　1、特泊替尼

　　Tepmetko®(Tepotinib)是全球首个获批用于治疗非小细胞肺癌的c-MET抑制剂药物。2020年3月25日，日本厚生劳动省批准Tepotinib在日本上市，用于治疗MET 14外显子跳跃突变的非小细胞肺癌患者。在此前，Tepotinib曾被FDA授予突破性疗法称号，并获日本厚生劳动省授予的创新药物资格与孤儿药称号，可以说是备受赞誉。

　　此项批准基于Ⅱ期VISION研究(NCT02864992)的结果。研究中共纳入99例患者，其结果显示，接受Tepotinib治疗的患者客观缓解率达到42.4%，中位缓解持续时间为12.4个月。同时，Tepotinib治疗也展现出了良好的安全性，最常见的不良事件为外周水肿、恶心和腹泻等。

　　2、卡马替尼

　　2020年5月6日，Capmatinib(卡马替尼 INC280)获批上市用于治疗携带MET外显子14跳跃突变的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者，包括一线治疗(初治)患者和先前接受过治疗(经治)的患者，这是FDA批准的首款MET抑制剂。

　　临床数据显示这款药物不管是对于初治的患者还是既往接受过化疗的患者，疗效都是非常显著，在II期临床研究GEOMETRY mono-1中，共97例患者入组：

　　(1)在初治患者(28例，先前没有接受过治疗)中，总缓解率(ORR)为67.9%，疾病控制率(DCR)为96.4%，中位缓解持续时间(DOR)为11.14个月，中位无进展生存期为9.69个月。

　　(2)在经治患者(69例，先前已接受过治疗，88.4%含铂化疗)中，总缓解率ORR为40.6%，疾病控制率(DCR)为78.3%，中位缓解持续时间DOR为9.72个月，中位无进展生存期为5.42个月。

　　(3)约有一半的脑转移患者对capmatinib应答(13人中有7人;54%)。在这些患者中，有4例完全消除了脑部病变(31%)，颅内疾病控制率DCR为92.3%(12/13)。

　　同时，我国药企自主研发的c-MET抑制剂药物伯瑞替尼(Bozitinib)和谷美替尼也获得了相当理想的疗效数据，目前正在临床招募中。

　　RET基因突变靶向新药

　　非小细胞肺癌中，仅有1%-2%的患者存在RET基因融合，多为与KIF5B基因的融合，也就是说RET基因和KIF5B基因融合在一起，形成了一个新的基因，这种基因的出现会让癌细胞不受控制的恶性增值。在2017年之前，针对RET突变只能通过多激酶抑制剂(例如vandetinib(Caprelsa)和cabozantinib)治疗，效果不佳。2020年，RET基因变异的治疗取得了巨大的飞跃，两款有效率超高的抑制剂获批上市，塞尔帕替尼的颅内反应率高达91%!普雷西替尼接近60%!临床数据显示，无论是否接受过治疗，目标病灶都会消退，并且疾病控制时间持久。

　　1、塞尔帕替尼

　　2020年5月8日，美国食品和药物管理局(FDA)加速批准了selpercatinib(RETEVMO，礼来公司)上市，成为全球首款用于治疗携带RET基因变异的癌症患者的精准疗法。临床数据显示，入组非小细胞肺癌队列有105例经过重度治疗的RET融合患者以及39例未经治疗的RET融合患者。对于如此晚期的患者，总的客观缓解率(ORR)达到64%，其中81%的患者持续应答≥6个月。

　　2、普雷西替尼

　　2020年9月5日，全球第二款疗效卓越的RET抑制剂Pralsetinib(代号BLU-667，普雷西替尼)获得FDA批准正式上市，用于经FDA批准的测试RET融合阳性转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者的治疗。同时，这款药物也有了自己的大名-GAVRETO!这是目前唯一一款每日仅需口服一次的RET抑制剂，并且显示出持久的疗效，部分患者得到完全缓解!在2020年5月29日ASCO大会上最新公布的 I / II ARROW(NCT03037385)期临床试验的更新数据中：NSCLC患者中的总体缓解率(ORR)为61%，95%的患者观察到肿瘤缩小，其中14%的患者达到完全缓解!

　　目前这两款药物在国内的临床试验招募已经完成初步的入组，暂时停止招募，如果有新的招募信息，我们会为大家第一时间公布。此外，国产药物HA121-28正在招募RET基因融合的非小细胞肺癌患者。

　　NTRK基因突变靶向新药

　　2018年，和拉罗替尼火遍癌友圈的，还有它的靶点基因--NTRK!

　　值得非小细胞肺癌患者振奋的是，在2019年1月，美国国家综合癌症网络(NCCN)已将肺癌靶向用药相关基因由之前推荐的 8个，增加为9个!而多的这个基因就是大家翘首以盼的“广谱靶向药拉罗替尼”的靶点基因--NTRK基因!

　　拉罗替尼(Larotrectinib)是第一款FDA批准的不分年龄和癌种类型针对NTRK融合的广谱TRK抑制剂，主要抑制酪氨酸激酶的活性!TRK家族蛋白是酪氨酸激酶，如果能抑制激酶活性，就能抑制癌症生长。而本次NCCN指南更新，将拉罗替尼纳入NTRK融合阳性非小细胞肺癌一线治疗，也是基于其重磅的临床试验数据

　　肺癌患者福利!快参加"方舟援助计划"

　　靶向和免疫治疗已经显着改善了非小细胞肺癌患者预后，尤其是EGFR和ALK基因，除此之外，肺癌的治疗出现了更多的黄金靶点及众多值得期待的重磅新药，比如针对EGFR罕见突变20ins插入的JMT101，针对ROS-1的TQ-B3101等等。

　　“方舟援助计划”“由全球肿瘤医生网联合无癌家园、权威基因检测机构、国际药厂、知名肿瘤中心发起的针对癌症基因突变肿瘤患者的活动。本计划旨在降低肿瘤患者基因检测费用，为患者提供上市新药和未上市新药免费治疗的机会。参加“方舟援助计划”!为肿瘤患者持续提供抗癌药物带来的生存希望!

　　想参加的病友可以将基因检测报告，诊断报告电子版或拍照发送至doctor.huang@globecancer.com,邮件中留下联系方式，医学部收到报告分析完毕后一个工作日内电话联系或直接致电全球肿瘤医生网医学部400-666-7998评估。

　　"方舟计划一"-基因检测支持

　　全基因检测的市场价格在15000~20000之间，属自费项目，对于很多家庭来说仍是一笔不小的费用。方舟援助计划将为符合条件的患者提供经济援助，帮助病友减轻经济负担。

　　方案一

　　经过指定基因检测机构付费检测，发现指定基因突变的患者，并成功入组相关新药临床研究的患者，可获得5000元基因检测经济援助。

　　方案二

　　经过指定基因检测机构付费检测，未发现指定突变的患者，可获得1000元基因检测经济援助。

　　方案三

　　患者已经完成基因检测，发现指定基因突变的患者，并成功入组相关新药临床研究的患者，可获得5000元基因检测经济援助。

　　方舟援助计划覆盖的基因突变

　　实体肿瘤存在以下基因突变：EGFR、KRAS、ERBB2、BRAF、PIK3CA、AKT1的驱动突变以及ALK、ROS1、RET、NRG1、NTRK1/2/3、FGFR1/2/3/4、MET、EGFR、BRAF、ETV6基因的融合与跳切等。(随新药研制进度，基因突变种类和范围会不断扩大，并不限于上述突变其他靶点可联系医学部进行解读及有无援助政策)

　　参加方舟援助计划流程

　　1.按要求提交病理组织切片或者基因检测报告;

　　2.全球肿瘤医生网医学部分析基因检测报告，或送基因检测机构进行检测;

　　3.如有符合新药适应症的基因突变，全球肿瘤医生网医学部协助患者对接国际药厂和医院研究中心专家;

　　4.患者成功加入新药治疗研究后，给予相应基因检测经济援助;

　　5.未发现突变靶点或发现靶点但未能入组相关临床试验，给予相应基因检测经济援助。

　　"方舟计划二"-抗癌新药免费

　　通过“方舟援助计划”检测出有意义基因突变或基因检测报告显示相关突变，将优先为患者参加国内及国际抗癌新药临床试验项目筛选。这些新药临床项目均在国内北上广等权威三甲医院开展，患者可以与国内知名专家对接，接受与国际同步开展的国际多中心新药临床研究。以上药物均可申请。

　　"方舟计划三"-3D类器官筛选

　　通过“方舟援助计划”检测出有意义基因突变或基因检测报告显示相关突变，将优先为患者参加国内及国际抗癌新药临床试验项目筛选。这些新药临床项目均在国内北上广等权威三甲医院开展，患者可以与国内知名专家对接，接受与国际同步开展的国际多中心新药临床研究。

　　所有的抗癌药物都会出现耐药问题，这也是很多患者最担心的问题。“方舟计划”专门针对患者参加临床试验后耐药问题，推出类器官培养和筛选援助，对入组临床试验出现耐药的患者免费进行类器官培养，寻找下一步用药方案。

　　"什么是类器官培养"

　　类器官是近年国际上突破发展的一种体外3D组织培养技术，可以在体外高成功率、快速的培养人的组织细胞，形成保留原器官组织结构和生物信息的“微组织”，在个性化治疗和再生医学领域有广泛的应用前景。肿瘤类器官培养技术，通过在体外建立类似体内的微环境，把患者组织分离的肿瘤细胞在体外实现3D培养，形成微型肿瘤模型。利用该模型帮助肿瘤患者个性化的测试多种药物的敏感性，实现个性化的精准医疗。

　　"哪些患者可申请类器官培养"

　　成功入组以下表格中的临床试验，耐药后出组的患者可免费接受类器官培养，帮助患者寻找下一步用药方案。

　　类器官培养适应症