新一代ROS1/NTRK双靶点抑制剂药物AB106为耐药和脑转移找到治疗方案

　　在所有与癌症相关的话题中，除了癌症本身，最能引起患者们畏惧和共鸣的，肯定少不了这两项——耐药和脑转移。

　　耐药是几乎所有药物治疗方案都躲不开的难题，发生耐药意味着患者要么换药、要么无奈陷入“无药可用”的境地;而脑转移是晚期癌症最重要的表现之一，意味着患者的生存期大幅度缩短，治疗难度直线上升。

　　不论是发生了耐药还是脑转移的患者，对于新药的需求都是非常迫切的。

　　而目前的抗癌药物研发当中，“耐药突变”和“脑转移”也正是最主要的研发方向之二。许多以解决这两大难题为目标进行研发的新药，正在大踏步地迈入临床，期待着在“抗癌”这个战场上发挥自己的力量。

　　由日本第一三共株式会社研发、我国葆元生物引进国内并开始进行Ⅱ期临床试验的Taletrectinib(DS-6051b，国内代号AB-106)正是这样一款充满了决心的药物。

　　缓解持续时间:抗癌药疗效的"保质期"

　　耐药性又称抗药性，指肿瘤细胞对于药物治疗的耐受性。一旦发生耐药，药物治疗的效果就会显著下降。除了先天存在的天然耐药性，长期应用同种药物是发生获得性耐药最重要的原因之一。

　　在各类临床研究中，缓解持续时间一直是综合判断药物实际应用效果的重要数据之一。

　　它就像是抗癌药物疗效的“保质期”，意味着在这一期间患者能够持续从这款药物的治疗中获益。或者是病灶缩小、或者是病灶停止生长，总之，在这段时间内，高悬头顶的“达摩克利斯之剑”暂时消失，患者终于能觅得一丝安宁。

　　如克唑替尼一线治疗ROS1阳性非小细胞肺癌患者，不仅疗效显著，中位无进展生存期19.3个月、中位总生存期长达51.6个月，缓解的持久性也很强，缓解持续时间达到了惊人的24.7个月。这意味着，对于取得了临床缓解的患者来说，仅克唑替尼一种药物就能使用约两年的时间而不发生耐药。

　　恩曲替尼是一款重磅的多靶点抑制剂药物，治疗NTRK阳性实体瘤患者整体缓解率57%，68%的患者缓解持续时间超过6个月、45%的患者缓解持续时间超过12个月;治疗ROS1阳性非小细胞肺癌患者整体缓解率为78%，55%的患者缓解持续时间超过12个月。

　　作为NTRK单靶点抑制剂的拉罗替尼，不仅有超高的79%的客观缓解率，其缓解持续时间也长达35.2个月，中位无进展生存期25.9个月!超高的缓解率与超长的缓解持续时间相结合，才缔造了这款“治愈系”广谱抗癌药的神话。

　　但不论是哪款药物的缓解持续时间都有限度，也许是短暂的半年，也许是三年，“神话”结束之后，患者们还是不得不去寻找另一款能够针对耐药后新突变的药物，把希望延续下去。

　　耐药:几乎所有的药物治疗,都逃不开这个"劫难"

　　但即使是这几款药物，也仍然存在耐药的担忧。第一代ROS1抑制剂(比如克唑替尼)耐药的机制分为两类：靶点基因突变和旁路信号激活。其中靶点基因突变最为常见。

　　ROS1抑制剂最常见的耐药突变为G2032R耐药突变，占到了约80%，此外还有L1951R、L2026M、D2033N和S1986Y/F等。部分针对克唑替尼耐药患者的临床研究结果也显示，脑转移是克唑替尼耐药最常见的发展方向之一。

　　克唑替尼耐药机制

　　脑转移是肺癌非常常见的晚期发展方向，约20%~70%的肺癌最终会发展为脑转移。如果不进行任何干扰，脑转移患者的自然生存期约为1个月左右;若经有效干预，患者生存期可显著延长，疗效良好时可超过1年。

　　针对这样的特点，克唑替尼耐药后的治疗方案应在有效抑制G2032R耐药突变的同时兼顾入脑能力，即药物穿过血脑屏障的能力。

　　目前国际上最受认可的第三代ROS1抑制剂是劳拉替尼，序贯治疗克唑替尼耐药后的患者，中位无进展生存期长达12.7个月。

　　非小细胞肺癌克唑替尼治疗进展后序贯AB106治疗效果

　　但劳拉替尼在国内尚未上市，目前CSCO指南仍然推荐继续使用克唑替尼治疗。

　　这种方案可以将患者的中位无进展生存期延长5.9个月。其中，联合局部治疗的患者中位无进展生存期为9.9个月，不联合局部治疗的患者中位无进展生存期为4.2个月，局部治疗主要包括脑部放疗、骨骼放疗、皮下结节放疗等。

　　非小细胞肺癌克唑替尼进站后继续用克唑替尼治疗效果

　　两种疗法之间的疗效差异非常大，显然，如果能够为患者寻找到一款合适的、有针对性的靶向药物，对于延长患者的生存期绝对是关键的助力。

　　耐药与脑转移一网打尽!美、日中心试验已经取得初步成果

　　Taletrectinib(DS-6051b，国内代号AB-106)是一款由日本第一三共株式会社研发、我国葆元生物引进国内并开始进行Ⅱ期临床试验的创新药物。在此前美、日中心的Ⅰ期临床试验中，AB-106已经展现出了不错的潜力。

　　在2018年5月的Oncotarget上公开了日本中心研究的结果，在可评估的3例克唑替尼耐药患者中1例达到部分缓解，2例患者疾病稳定，整体缓解率33.3%;9例非克唑替尼耐药患者中，1例达到完全缓解，5例达到部分缓解，整体缓解率66.7%，疾病控制率100%。研究中共纳入了5例脑转移患者，其中1例患者的颅内病灶达到了临床完全缓解。

　　而2020年9月的CLINICAL CANCER RESEARCH杂志上刊登的美国中心试验数据同样佐证了AB-106的疗效。研究共纳入46例患者，其中6例属于克唑替尼耐药后的难治性ROS1阳性非小细胞肺癌患者，AB-106治疗的整体缓解率为33.3%。

　　 AB106治疗非小细胞肺癌数据