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MET突变在所有非小细胞肺癌中约占2%~4%，属于罕见靶点，也是NCCN和SCSO指南中共同推荐的12种肺癌患者必检测靶点之一。
1980年，人类首次将酪氨酸激酶受体(c-MET，MET)编码基因鉴定为原癌基因。此后的二十余年里，人们逐渐确定了MET基因突变可能导致的原发肿瘤，包括肾癌、胃癌、食道癌、髓母细胞瘤、结肠癌等，以及EGFR抑制剂耐药后的非小细胞肺癌继发MET扩增等突变类型的原理等。
在癌细胞中，异常激活的MET会促进肿瘤生长，促使为病灶提供营养的新血管的合成，并促进癌细胞向其他组织器官发生扩散(转移)。
尽管原理研究开始得很早，但MET真正成为靶向药物的靶标、并展现出强大的治疗潜力，还要从今年的两款MET抑制剂药物特普替尼和卡马替尼的获批算起。
从突破性疗法到孤儿药,全球首款c-MET抑制剂在日本获批
特普替尼(Tepmetko®，Tepotinib)是全球首个获批用于治疗非小细胞肺癌的MET抑制剂药物。2020年3月25日，日本厚生劳动省批准特普替尼在日本上市，用于治疗MET 14外显子跳跃突变的非小细胞肺癌患者。在此前，特普替尼曾被FDA授予突破性疗法称号，并获日本厚生劳动省授予的创新药物资格与孤儿药称号，可以说是备受赞誉。
此项批准基于Ⅱ期VISION研究(NCT02864992)的结果。研究中共纳入99例患者，其结果显示，接受特普替尼治疗的患者客观缓解率达到42.4%，中位缓解持续时间为12.4个月。同时，特普替尼治疗也展现出了良好的安全性。
一线疗效亮眼、后线毫不逊色,卡马替尼获FDA批准上市
卡马替尼(Tabrecta®，Capmatinib)是首款获得FDA批准用于治疗非小细胞肺癌的MET抑制剂药物。2020年5月6日，FDA批准卡马替尼上市，用于治疗MET 14外显子跳跃突变的非小细胞肺癌成年患者。卡马替尼的Ⅱ期GEOMETRY mono-1试验疗效数据在2020年美国癌症研究协会(AACR)年会上公开，分为初治患者与经治患者两个亚组，疗效均非常出色。
治疗初治患者，卡马替尼的中位缓解持续时间为11.14个月，中位无进展生存期达到9.69个月;治疗经治患者，卡马替尼的中位缓解持续时间为9.72个月，中位无进展生存期为5.42个月。整体来说，卡马替尼治疗的客观缓解率为67.9%，疾病控制率达到96.4%!
需求庞大,带动大量研究快速进展
除了原癌基因，MET突变还经常作为其它靶向药物治疗后的耐药突变出现。约10%~20%的EGFR抑制剂耐药表现为MET扩增突变，接受第三代EGFR抑制剂治疗耐药后的患者发生MET异常的比例更是高达25%;约10%的ALK抑制剂耐药也会表现为MET扩增。如果将这部分患者计算在内，目前市场对于MET抑制剂的需求是非常庞大的。
前文中提到的两款靶向药物，分别在日本和美国获得了批准。但由于两者均为刚上市的新药，在包括中国在内的各国家和地区的临床试验数据尚未完善，仍然需要再次经过长期而复杂的试验，才能真正将药物的应用普及开来。
我们都知道，中国是世界上首屈一指的人口大国，但同样也是癌症大国，每年癌症患者的数量在全球新发数的20%以上，死亡患者数量接近全球的1/4。这样严峻的抗癌形势，伴随着庞大的患者治疗需求，促使新药研发成为了重中之重、大势所趋。
在我国国内，针对MET突变新药的研究同样很多。MET靶点还曾被国家卫计委(现卫健委)列入重大专项，更是促进了相关药物的研究。检索clinicaltrials，有计划在未来进行招募或当前正在招募患者的、包含中国中心的MET抑制剂研究项目有数十种，分别处于包括Ⅰ~Ⅲ期在内的不同的试验阶段。
沃利替尼:疗效惊艳ASCO,缓解率49.2%,上市申请已提交
沃利替尼(Volitinib，Savolitinib)是首款我国自主研发的MET抑制剂，由上海和记黄埔医药研发，并与阿斯利康合作，推广至世界其它国家。2020年ASCO大会上，研究者公开了沃利替尼治疗MET 14外显子跳跃突变的非肉瘤样癌及其它非小细胞肺癌患者的疗效数据，惊艳全场。
研究共纳入87例MET 14跳跃突变的患者，均来自中国，其中70例患者接受沃利替尼治疗。结果显示，在病灶可评估的61例患者中，沃利替尼治疗的整体缓解率为49.2%，疾病控制率达到了93.4%，中位缓解持续时间9.6个月。由于研究的数据成熟度仅有40.0%，因此理论上沃利替尼拥有更加强大的潜力尚未完全发挥。
其中患者分为初治及经治患者，结果显示，初治患者整体缓解率54.2%，疾病控制率95.8%，疾病控制率达到了95.8%，中位缓解持续6.8个月;在经治患者中，沃利替尼治疗的整体缓解率也达到了46.0%，疾病控制率同样高达91.9%。
曾经接受过化疗、免疫治疗或靶向治疗等多线治疗的患者，中位无进展生存期达到了13.8个月。
目前，沃利替尼治疗非小细胞肺癌的中国新药上市申请已经进入优先审批阶段，有望成为首款正式登陆中国市场的MET抑制剂。
伯瑞替尼:缓解率最高至66.7%,临床试验正在招募
同为我国自主研发的MET抑制剂，伯瑞替尼(Bozitinib)惊艳了2020年的AACR年会。在“Ⅰ期临床试验”的汇报专场上，研究者公开了伯瑞替尼治疗晚期非小细胞肺癌的国内多中心研究结果。
其结果显示，在36例可评估患者中，伯瑞替尼的整体缓解率达到30.5%，疾病控制率高达94.4%。
各亚组的分析结果显示，MET过表达患者的整体缓解率为30.6%，MET扩增患者的整体缓解率为41.2%，MET 14外显子跳跃突变患者的整体缓解率达到了66.7%。
其中，每日2次接受200 mg剂量药物治疗的11例患者，整体缓解率高达72.7%，疾病控制率达到100%。
目前，伯瑞替尼的Ⅰ期临床试验已经完成，顺利以优异的成绩迈入了Ⅱ期试验的大门。作为我国MET抑制剂研发的“第二梯队”，伯瑞替尼同样具有非常可观的潜力，获得了国家“十三五”重大新药创制专项资助。
根据Ⅰ期临床研究的结果，伯瑞替尼的Ⅱ期临床试验主要招募MET 14外显子跳跃突变及MET扩增两类患者，符合招募标准的患者可以将病理检测及基因检测报告的电子版或清晰照片发送至招募中心邮箱(doctorjona0404@gmail.com)进行申请，或联系全球肿瘤医生网医学部(400-666-7998)详细咨询。
三种MET突变亚型,各有不同特点
整体来说，MET抑制剂在非小细胞肺癌中的缓解率在40%~60%左右，一些药物在部分特殊亚组中缓解率稍高。但与缓解率动辄超过80%的“钻石”靶点ROS1及ALK等相比，确实是稍逊一筹。
研发其它新型药物确实是改善疗效的一种方案，但从伯瑞替尼及其它药物的不同亚组数据分析，为MET突变患者进行更加详细的分类、并选择更加极有针对性的药物，很可能也是改善患者治疗结局的可靠方案。
在MET过表达、MET扩增和MET 14外显子跳跃突变的三类患者中，伯瑞替尼治疗的整体缓解率分别为30.6%、41.2%和66.7%;
克唑替尼治疗MET扩增患者整体缓解率16%，治疗MET 14外显子跳跃突变的患者整体缓解率32%;
卡马替尼治疗MET 14外显子跳跃突变的非小细胞肺癌患者整体缓解率可以达到67.9%;
一项使用奥希替尼+沃利替尼治疗第一、二代EGFR耐药后发生MET扩增的非小细胞肺癌的研究结果显示，联合用药方案治疗的整体缓解率为52%;
在前期研究中，沃利替尼治疗不同MET突变亚型的患者，疗效也存在一些差异。
显然，每款药物都有自己各自不同的“擅长领域”。通过Ⅰ期临床研究，伯瑞替尼的研究者决定率先“攻克”MET扩增和MET 14外显子跳跃突变这两种亚型。而发生了MET蛋白过表达的患者，也可以尝试其它正在进行临床试验的药物，如同样由我国药企研发、已经进入了Ⅰb/Ⅱ期临床试验阶段的谷美替尼(SCC244)。
结语
除了上述几款已经在临床研究中取得了一定成果的药物，目前国内外在研的MET抑制剂还有很多，也许下一次全球性癌症大会上的“黑马”就会出自其中。
一方面是来自患者的庞大需求，一方面是来自国家的重视，相信这一靶点的药物研发路可以越走越宽，真正为患者带来希望。
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