双靶点CAR-T,新型双特异性CART细胞免疫疗法AUTO3又获新突破
CAR-T细胞免疫疗法
嵌合抗原受体T细胞疗法(CAR-T)其实大家并不陌生，不仅历经25年的发展，自2017年也已被批准进入临床使用，且适应证越来越广泛。此技术在淋巴瘤治疗中处于2.5线的治疗地位，即二线挽救治疗后无法达到完全缓解或部分缓解的患者可考虑行CAR-T治疗，因此它已经逐渐成为大家认可的治疗手段之一。
就在10月16-18日举办的第八届全国血液肿瘤学术大会上，华中科技大学同济医学院附属同济医院血液科主任周剑峰教授对“多靶点CAR-T的进展和展望”进行了详细解读。
通常情况下，单靶点CAR-T细胞疗法在血液瘤中的疗效显著，这全都得意于血液瘤的肿瘤细胞有着祖传的靶点——CD19(只存于肿瘤细胞中而不存在于正常细胞)，在治疗中可以依靠此靶点带领CAR-T细胞找到并消灭癌细胞。
然而，周教授指出单靶点CAR-T面临的问题：
1.肿瘤细胞的异质性会影响治疗效果;
2.价格和治疗定位的矛盾使得其临床应用受阻;
3.面临实际的临床问题，如靶向抗原治疗对靶点的影响、存在靶点丢失、反应下降等;
4.面临同类治疗方法的竞争。
CD19靶点逃逸是复发的主要原因之一，其逃逸机制包括靶点基因的改变(如选择性剪切、获得性失义突变等)、肿瘤细胞表型转化克隆选择、胞质交换(肿瘤细胞异常转染，靶点被异位表达CAR遮掩)。
针对以上问题，双靶点CAR-T应运而生。无癌家园的专家解释道，通俗点讲，目前大多数CAR-T疗法是一个靶点，就像用一只手去抓球极易脱手，而双靶点相当于两只手去抓球，成功率大大增加。
今天小编就翻阅资料给各位癌友们总结下多靶点CAR-T细胞疗法的相关研究，以供大家参考。
93%完全缓解患者未复发,双靶向CAR-T疗效过硬
在2020年欧洲医学肿瘤学会虚拟大会(ESMO 2020)上，公布了一款双特异性CAR-T产品AUTO3的临床研究数据，针对复发性/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。
从更新的数据显示出AUTO3具有积极的安全性和有效性，并且能够有效减低患者的肿瘤复发率。AUTO3是一款双重CAR-T细胞产品，相较于血液肿瘤的肿瘤细胞中国的祖传靶点——CD19，此款产品还兼具CD22。
通过同时靶向两种B细胞抗原，AUTO3被设计成可最大程度减少B细胞恶性肿瘤患者因单一抗原丢失而引起的复发。
图片来源：autolus
数据截止到2020年8月13日，此研究中有35例复发性/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤患者接受AUTO3输注，以评估其安全性和有效性。
在35例患者中，可评估的有30例，客观缓解率为68%，完全缓解率为54%;在第一天接受pembrolizumab(派姆单抗)预处理(RP2D)的队列中(N=20)，客观缓解率为71%，完全缓解率为64%。
迈阿密大学米勒医学院的医学教授Craig Moskowitz表示：“与获得批准的CD19 CAR-T相比，AUTO3具有更优的耐受性和安全性，并且到目前为止，完全缓解的效果也很持久。在中位随访为6个月的所有剂量队列中，达到完全缓解的患者中有93%未复发。”
从疗效上来看，AUTO3与Yescarta、Kymriah这两款已经上市的CAR-T细胞的完全缓解率相差无几。但是在安全性方面更胜一筹，AUTO3的耐受性良好，没有≥3级的细胞因子释放综合征(CRS)，神经毒性(NT)发生率较低。
无癌家园专家点评
该疗法具有新型靶向特性以用于治疗B细胞恶性肿瘤，旨在减少细胞因子释放综合征(CRS)。(想要了解更多关于血液肿瘤的CAR-T疗法请持续关注无癌家园医学部400-626-9916。)
1年总生存率达92.3%,序贯CD19-22 CAR-T疗效卓越
2019年11月14日，国际知名期刊《Blood》在线发表了第一个全球公开发表的儿童序贯CAR-T治疗难治/复发急性B淋巴细胞白血病(r/r B-ALL)的文章。
此项研究采用CD19-和CD22-CAR-T细胞序贯回输治疗了20例r/r B-ALL患儿，达到一年无病生存(LFS)和总体生存率(OS)分别为79.5%和92.3%的卓越疗效，不仅远高于单靶标CD19-或CD22-CAR-T的疗效，而且比其他序贯或“鸡尾酒疗法”的表现更为优异。
这项研究为CAR-T细胞治疗后高复发的难题提供了解决办法，也是国际上CAR-T细胞治疗白血病方面的突破性进展。
"三叉戟"CAR-T疗法诞生!多靶点齐下对抗血液瘤
三叉戟在捕鱼时比长矛更精确且更具杀伤力。同样，经过工程改造产生“三叉”CARs的T细胞比一价CAR-T和可以靶向双抗原的二价CAR-T细胞能够更有效地杀死癌细胞。
2020年3月24日，一项新的研究表明，当癌细胞通过各种方式产生抗原丢失等逃避机制时，“三管齐下”的CAR-T细胞或能更好地克服抗原逃逸复发。
为了解决抗原在急性淋巴细胞白血病(ALL)中的逃逸问题，洛杉矶儿童医院的研究人员设计了一种能同时靶向白血病细胞上的CD19/CD20/CD22三种蛋白的CAR。这就像用三叉戟而非长矛来攻击癌症。与逐步对T细胞进行基因修饰的重复过程相比，研究人员认为通过一次性在T细胞的基因组中引入三个CAR基因所存在的插入突变风险更低。
这项研究发现，与CD19CAR-T细胞相比，CD19/20/22CAR-T细胞花费更长的时间寻找并杀死第一个靶细胞。但此后识别和杀死第二、三个靶细胞的时间显著缩短，因为CD19/20/22CAR-T细胞能够更有效地引发癌细胞的凋亡。
与CD19CAR-T细胞相比，研究人员还观察到单个CD19/20/22CAR-T细胞连续杀死靶细胞的频率更高，杀死的靶细胞总数更高，并且无效杀伤率也明显更低。
完全缓解率达90.5%,自体移植和CAR-T细胞输注协同效果更佳
单用CAR-T治疗也只有约35%的患者能够获益。因此，基于对两种治疗方式的协同探索，周教授团队开展了一项自体造血干细胞移植后序贯输注CD19 CAR-T和CD22 CAR-T治疗复发/难治/高危B淋巴细胞肿瘤的单中心、开放、单臂临床研究，并发表在2020年美国血液学会年会(ASH)上。
该研究入组了42例患者，中位随访时间为13.8个月。结果发现：32例(76.2%)患者二线治疗后达疾病稳定(SD)和部分缓解(PR)，经CAR-T治疗后完全缓解率达81.0%，部分缓解率达9.5%，完全缓解率达90.5%，优于目前任何一种治疗方式。
血液肿瘤!实体瘤!新型CAR-T疗法通通不放过
除了上述在提到的CAR-T疗法在血液肿瘤方面的突破性临床研究外，目前国内正在积极开展血液肿瘤及实体瘤的CAR-T临床研究。若想若想参加可以咨询无癌家园医学部申请参与CAR-T实体肿瘤的临床试验。
CAR-T细胞免疫疗法的横空出世使广大肿瘤患者看到了希望，以CAR-T疗法为代表的细胞免疫治疗将是未来5~10年全球生物制药行业最热门的领域。小编相信在不久的将来，越来越多的临床试验数据将会不断涌现，CAR-T疗法不仅会在血液肿瘤领域大放异彩，在实体瘤方面也会日益彰显其蕴藏的实力!
参考文献
1.https://www.nature.com/articles/s41375-020-0792-2
2.https://ashpublications.org/blood/article-abstract/135/5/387/428752/Sequential-CD19-22-CAR-T-therapy-induces-sustained?redirectedFrom=fulltext
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