实体瘤CAR-T细胞免疫疗法升级,多种新型靶标CAR-T细胞免疫治疗结直肠癌,CAR-T细胞疗法临床试验

　　我国人口老龄化的趋势不断扩大，加之饮食结构的改变，国内结直肠癌的发病率和死亡率一直居高不下。据2018年中国癌症统计报告显示：我国结直肠癌发病率、死亡率在全部恶性肿瘤中分别位居第3及第5位，其中新发病例37.6万，死亡病例19.1万。

　　然而不幸的是，多数患者在确诊时已属于中晚期。手术仅作为对患者的姑息治疗方法，或是仅用于消除对患者影响较大的症状，而以辅助治疗为主，一般治疗的预后都不理想。

　　自从肿瘤免疫治疗成为第四种癌症治疗方法，研究者们逐渐将目光投向近几年来的热门疗法——嵌合抗原受体T细胞免疫(CAR-T)疗法。

　　给CAR安装不同的"雷达",精准狙击癌细胞

　　众所周知，CAR-T在治疗恶性血液学肿瘤方面取得的成果有目共睹，这全都得益于血液肿瘤的肿瘤细胞中的祖传靶点——CD19，此靶点只存在于肿瘤细胞中而不存在于正常细胞中。因此在肿瘤治疗中可以依靠此靶点带领CAR-T细胞找到并消灭癌细胞，但CAR-T在实体瘤方面的成绩却乏善可陈。

　　因此，CAR-T治疗需要先收集患者自身的T细胞，然后给它们加入一段外源基因，使其表面表达CAR受体，CAR受体上可以装上针对不同配体的“雷达”，从而使患者自身的免疫细胞能够识别不同的肿瘤，并将其消灭。

　　 CAR-T细胞疗法治疗流程图

　　CAR-T细胞疗法流程图

　　尤其是晚期结直肠癌具有较高的死亡率，几乎没有更有效的治疗方法。幸运的是，近些年来的CAR-T研究成果给晚期结直肠癌患者带来了新的希望!

　　小编根据众多临床研究整理出结直肠癌中CAR-T细胞疗法的潜在靶点，主要包括抗4-1BB(ANTI-4-1BB)、癌胚抗原(CEA)、GUCY2C、TAG-72、EpCAM、上皮糖蛋白40(EGP40)、NKG2D、HER-2、重组人干扰素α/β受体1(IFNAR1)、prominin-1(CD133)、上皮糖蛋白2(EGP-2)。

　　结直肠癌中CAR-T细胞疗法的潜在靶点

　　CYAD-01单用或联合标准化疗效果均较佳

　　靶点：NKG2D

　　今天小编介绍的第一款能够干掉结直肠癌的“高光”CAR-T叫做CYAD-01，它的“雷达”所能检测到的靶点NKG2D很不简单，此款靶点在正常细胞中不表达或表达较少，但当细胞受到感染或发生癌变时，这些配体的表达量会大量增加。简而言之，以NKG2D作为靶点，能够在极少误伤正常细胞的前提下，精准定向狙击癌细胞。

　　1、单药使用疗效好

　　THINK试验正在评估单独使用CYAD-01对于7种类型的难治性癌症患者的治疗效果，其中包括5种实体肿瘤(结直肠癌、卵巢癌、膀胱癌、三阴性乳腺癌和胰腺癌)和2种血癌(急性髓细胞性白血病和多发性骨髓瘤)。

　　这项研究目前仅招募14例患者，其中包括11例转移性结直肠癌、2例卵巢癌和1例胰腺癌患者。结果显示，4例患者(29%)达到疾病稳定，分别为3名转移性结直肠癌患者和1名卵巢癌患者。

　　并且使用不同治疗剂量的患者均观察到疾病稳定，分配到最高剂量组的2例转移性结直肠癌患者中的疾病稳定持续时间甚至不少于4个月。

　　2、与化疗强强联合

　　SHRINK试验则是直接研究CYAD-01与标准化疗(称为FOLFOX)联合治疗结直肠癌肝转移患者的治疗效果。

　　此项试验共招募3例未曾针对转移灶进行治疗的结直肠癌患者，结果所有患者均从联合治疗方案中获益，其中1例患者达到肿瘤完全缓解，另外2例患者肿瘤部分缓解。而且联合疗法耐受性好，安全且无严重不良事件发生。

　　针对CEA阳性CRC患者,CAR-T疗法安全又有效

　　靶点：CEA

　　癌胚抗原(CEA)是具有人类胚胎抗原特性的酸性糖蛋白，是一种广谱的肿瘤标志物。

　　癌胚抗原CEA相关报道

　　此项研究主要以5个递增剂量的CAR-T细胞治疗10例CEA阳性的转移性结直肠癌患者，结果并未显示出与CAR-T治疗相关的严重毒副反应事件，有7例患者治疗后病情稳定，其中2例患者病情稳定超过30周，另外2例患者肿瘤病灶缩小，多数患者血清CEA水平明显下降甚至可观察到有CAR-T细胞的增殖，并对于CEA阳性患者来说，高剂量CAR-T细胞治疗可以耐受。

　　该研究表明，CAR-T细胞治疗CEA阳性的结直肠癌的有效性和安全性是极为可观的。

　　典型病例示意图

　　患者P9的PET/CT显示肿瘤活性明显减弱

　　通过MRI观察到患者P10的一个肝脏病变发生萎缩

　　靶向EpCAM抗原的CAR-T的杀伤作用不可小觑

　　靶点EpCAM

　　上皮细胞黏附分子(EpCAM)，又名CD326，是一种跨膜糖蛋白，在结直肠癌的发生、发展中发挥着重要作用，且已被用于结直肠癌治疗。

　　在一项山西医科大学的研究论文中，研究人员用转染T细胞构建靶向EpCAM抗原的CAR-T细胞(抗EpCAM-CAR-T)，将裸鼠分为CAR-T组(注射转染EpCAM-CAR的T细胞)、空载体组(注射转染空载体的T细胞)、T细胞(注射普通T细胞)和空白组(注射培养基)，每组6只。

　　结果通过解剖裸鼠，剥离瘤体，进行肉眼观察，并用容积法测量瘤体体积。结果发现，EpCAM-CAR-T组的瘤体最轻(2.31g)，平均体积最小(281.01mm3)，如下图所示。

　　靶点EpCAM的CAR-T疗法小鼠试验

　　这结果表明，EpCAM-CAR-T细胞对EpCAM阳性结直肠癌细胞发挥了杀伤作用。

　　生存期翻5倍!新型CAR-T疗法将开展人体试验

　　靶点GUCY2C

　　来自Jefferson Health的Sidney Kimmel癌症中心(SKCC)的研究人员表示，CAR-T细胞疗法可以成功杀死肿瘤(结直肠癌)并预防小鼠疾病模型中肿瘤的转移性生长。相关研究结果发表在《Cancer Immunology Research》期刊上，值得一提的是，发表在该期刊上的研究是进入到人体临床试验前的最后一步。

　　 Cancer Immunology Research期刊杂志

　　这款结肠直肠癌的肿瘤抗原称为GUCY2C。Jefferson药理学和实验治疗系主任，Scott Waldman博士将该抗原鉴定为结肠直肠癌的潜在生物标志物和治疗靶点。

　　为了更精准的模拟人类晚期疾病，在进一步的实验中，Snook博士及其同事还研究了发生肺转移的结直肠癌小鼠模型，这是结直肠癌患者发生转移的常见部位。结果显示：接受CAR-T治疗的小鼠在100天内存活，并且无转移，而对照组的平均存活时间仅为20天，这意味着接受CAR-T治疗的小鼠生存期是对照组的5倍!

　　抗原GUCY2C的CAR-T细胞免疫疗法小鼠试验