粪菌移植,如何调节肠道菌群,粪便菌群移植竟能逆转PD-1免疫治疗的效果

　　人体内的肠道菌群是我们巨大的宝藏

　　近年来，免疫检查点抑制剂成为癌症领域的重大突破之一，然而，有效率仅在20~30%，而在某些类型的癌症中，几乎没有响应!有趣的是，最近的人类临床研究和临床前试验表明，具有“有益”肠道微生物组的患者显示出对免疫治疗的增强响应。那么我们将“有益”菌移植到肿瘤患者体内，是否就能增强免疫治疗的效果了呢?

　　2020年12月10日，以色列特拉维夫大学医学中心Gal Markel教授的研究小组发表在Science杂志上的一篇重磅研究结果证实：对PD-1治疗无响应的患者，接受了粪菌移植后，再接受PD-1的治疗，竟出现了神奇的逆转，两名晚期患者达到完全缓解!肠道菌群真的能增强免疫治疗的效果!大家一定好奇，这些患者究竟是如何通过“粪便”进行治疗的呢?

　　 Science杂志

　　"真香"!神奇便便胶囊激活PD-1抗癌威力

　　这项研究是全球首个粪便移植逆转PD-1抗体疗效的临床试验。

　　在这项I期临床试验中，入组了10例经过PD-1等免疫检查点抑制剂治疗后无效的，几乎没救的难治性转移性黑色素瘤患者。

　　研究人员精心筛选两名先前接受过PD-1治疗的转移性黑色素瘤患者，不同的是，这两名患者接受治疗后肿瘤完全消失，达到完全缓解至少一年的“超级响应者”。研究人员将这两名患者“捐赠”的“黄金”粪便进行了一系列处理，制成了无毒害的便便胶囊和粪菌液。

　　10名入组的患者先口服抗生素清除自身的肠道菌群后，分为两组以口服或肠镜注射粪菌液的形式接受供体1号和供体2号粪菌样本的治疗，重新建立肠道的菌群，接着再接受PD-1的治疗。

　　结果让研究人员非常振奋，接受粪菌移植和PD-1治疗的患者有3名部分缓解，其中1名患者还达到完全缓解，肿瘤全部消失。这三名患者都接受了供体一号的粪菌样本。而接受2号供体的五名患者肿瘤都没有明显缩小。不过，这种治疗相对安全，接受粪菌移植后仅有部分患者出现腹胀等不适，没有出现其他不良反应。

　　粪菌移植激活PD-1的抗癌威力

　　图1. A为临床试验方案流程图;B为十名FMT受体经射线检测肿瘤大小变化;C为连续随访影像学研究显示FMT和重新诱导免疫疗法对受体肿瘤大小和转移灶的影响。

　　随后研究人员发现，所有患者治疗后肠道菌群组成都发生了明显的变化，其中对PD-1治疗响应的患者肿瘤内免疫细胞浸润的数量显著增加，这说明成功激活了患者体内的免疫反应。

　　目前这项研究还没有鉴定出究竟是哪些特定的菌群成功诱导了临床反应，但这些发现仍支持通过调节肠道菌群来克服免疫治疗耐药性的概念。

　　肠道菌群与癌症

　　虽然文中的研究还处于早期，但肠道菌群的重要性早已被公认。庞大的细菌群存在于我们的肠道中，无声地控制我们的新陈代谢和免疫系统，因此，强大的肠道菌群被认为是人体的“隐形器官”。这是一种古老的进化共生关系，会影响我们的健康，一旦受到破坏就会造成严重后果，包括癌症。

　　免疫治疗新方向-调节肠道菌群

　　现在仍然不确定改变微生物群的最佳方式，服用非处方益生菌的方式不对，可能没有帮助，甚至可能是有害的。研究还在进行中，患者切不可胡乱服用益生菌，要听主治医生指导。

　　目前国际上研究较多，有理论基础支持的调节肠道菌群的方式有三种：

　　一是个体化益生菌调节。根据每个患者体内肠道菌群的情况私人定制补充肠道内缺少的菌群，个人化益生菌进入肠道后，从重整肠道环境排除害菌及毒素建立优势菌种，约需3个月。详情点击：提高免疫治疗效果的口服益生菌MRx0518横空出世!MD安德森将开展临床试验!

　　二是粪菌移植(FMT)。将健康人粪便中的功能菌群，移植到患者胃肠道内，重建新的肠道菌群，实现肠道及肠道外疾病的治疗。在波士顿，一家非营利性公司已建立了一个大型的“便便库”，有超过40,000个样本，其中包括一些“黄金级”的“超级捐赠者”的样本。

　　三是饮食和益生元。肠道菌群调控的另一强有力的因素是饮食和益生元(prebiotic)的作用，它们可以影响已有的肠道共生微生物以及用来治疗的微生物。短期研究表明，巨大的饮食变化短期内会对肠道微生物和相关生理功能产生明显影响。不过，这种影响不是永久的，如果饮食习惯恢复，肠道微生物和相关生理功能也会稳定回复到干预前的状态。

　　肠道益生菌