纳武单抗和ROVA-T效果不佳,小细胞肺癌怎么治疗

　　2020年12月30日，百时美施贵宝公司发布了一封公告，从美国市场撤回了用于治疗小细胞肺癌的纳武单抗(Nivolumab，Opdivo)产品。

　　纳武单抗曾经是近二十年来首个获得FDA批准用于小细胞肺癌的免疫新疗法，为小细胞肺癌的治疗带来了一场巨大的变革。但在此后进行的CheckMate-451(NCT02538666)和CheckMate-331(NCT02481830)两项试验中，纳武单抗的疗效并没能达到预期。

　　纳武单抗并非第一款在小细胞肺癌的试验中“折戟”的药物，曾被视为小细胞肺癌“希望之星”的ROVA-T，以及其它一些同样被即以厚望的疗法，都曾经惨遭过失败。作为靶向治疗的“荒原”，小细胞肺癌治疗的希望究竟在何处?

　　纳武单抗:Ⅰ/Ⅱ期试验结果惊艳,Ⅲ期未达预期

　　纳武单抗曾经凭借Ⅰ/Ⅱ期试验的出色结果获得过FDA的加速批准，用于治疗在接受铂类化疗和至少一种其它治疗方案后病情持续进展的小细胞肺癌患者。

　　在Ⅰ/Ⅱ期CheckMate-032试验(NCT01928394)中，接受纳武单抗治疗的患者整体缓解率12%，其中部分缓解率11%，完全缓解率0.9%;中位缓解持续时间17.9个月，其中62%的患者持续时间超过12个月，39%的患者缓解持续时间超过18个月。

　　但在此后进行的确认性大型试验，CheckMate-451和CheckMate-331试验当中，纳武单抗并没能达到总生存期的理想终点。

　　根据先前公开的疗效数据，在CheckMate-451试验中，接受纳武单抗+伊匹木单抗治疗的患者中位总生存期9.2个月，甚至没能超过接受安慰剂治疗的患者的9.6个月。在CheckMate-331试验中，研究者对比了纳武单抗单药与化疗的疗效，仍然未能取得总生存期上的突破。

　　在免疫与化疗的“比拼”中，免疫疗法痛失一局。

　　而同样以“希望之星”姿态挑战非小细胞肺癌治疗的，还有一款抗体偶联药物(ADC)ROVA-T。这款药物尝试的是小细胞肺癌三线及后线治疗，但最终，同样折戟于Ⅲ期试验。

　　ROVA-T:曾经的小细胞肺癌希望之星,最终折戟于Ⅲ期试验

　　Rovalpituzumab tesirine(ROVA-T)是一款由AbbVie掌握知识产权的抗体偶联药物，主要针对δ样蛋白-3(DLL-3)这一靶标。DLL-3在小细胞肺癌中表达广泛，83%的患者表达水平≥1%，其中更是有47%的患者表达水平≥75%。

　　对于突变率极低的小细胞肺癌来说，DLL-3及其抗体药物ROVA-T的出现，仿若一颗希望之星冉冉升起。而ROVA-T的Ⅰ期试验数据也确实接住了所有人的希望，临床缓解率高达39%，临床获益率更是高达89%。此后再次更新数据时，ROVA-T的整体缓解率在DLL-3阳性的患者群体中能够达到55%，疾病控制率高达91%，一时间万众瞩目。

　　但至Ⅱ期研究时，ROVA-T在177例DLL-3高表达的患者当中，整体缓解率仅仅达到了16%，中位总生存期为5.6%，1年生存率仅17.5%。

　　作为三线治疗，ROVA-T的整体缓解率仅有13%，其中DLL-3高表达患者整体缓解率15.8%，中位缓解持续时间4.1个月;非高表达患者整体缓解率6.3%，缓解持续时间3.0个月。

　　可以说，昙花一现之后希望如泡沫般破碎，ROVA-T单药在三线及后线的小细胞肺癌治疗中疗效十分有限。

　　治疗非小细胞肺癌的成功经验,在小细胞肺癌面前纷纷"碰壁"

　　ADC和免疫方案的两次尝试，均在承担了诸多希望之后以失败告终。像这样“输在最后一步”的情形重复出现，确实有些打击小细胞肺癌患者的信心。

　　我们都知道，肺癌的靶向药物数量在所有癌种中名列前茅，靶点种类也众多。但这种靶向治疗的优势仅仅保持在了非小细胞肺癌当中，小细胞肺癌之于肺癌，就像三阴性乳腺癌之于乳腺癌，是一块格外“难啃的骨头”。

　　对非小细胞肺癌来说疗效显著、重要性极高的EGFR等靶点药物，在小细胞肺癌的治疗中纷纷碰壁。治疗非小细胞肺癌的经验，似乎完全不能照搬到小细胞肺癌上。

　　治疗非小细胞肺癌的重要靶向药物，EGFR抑制剂(EGFR-TKI)吉非替尼(Gefitinib，Iressa)在小细胞肺癌的治疗中大获全败。后续研究发现，EGFR在小细胞肺癌中突变率仅有4%。

　　伊马替尼(Imatinib，Glivec)治疗小细胞肺癌，无论是单药还是联合化疗，都没有明显的疗效。后续研究发现，小细胞肺癌中KIT突变的发生率同样非常低，同时极易发生PI3K/Akt /mTOR信号通路的异常激活，导致小细胞肺癌极易对伊马替尼耐药。

　　抗血管生成类药物理论上是一种泛癌种的靶向药物，其靶标血管内皮生长因子(VEGF)在小细胞肺癌中的表达率也较高。但临床研究结果显示，常见的抗血管生成抑制剂，包括贝伐单抗、索拉非尼等等，都在许多研究中被证实，无法提高小细胞肺癌患者的生存率。

　　根据我国的CSCO指南[文末附录1]，对于有局部症状或脑部转移病灶等的小细胞肺癌患者，推荐采用局部放疗联合化疗，或联合免疫治疗的方案。对于治疗后复发患者，更是建议优先参与临床试验。

　　总结起来，由于小细胞肺癌的突变率非常低，绝大多数对于非小细胞肺癌疗效显著的靶向药物找不到靶点、无法使用，因此小细胞肺癌的全身治疗方案主要局限于化疗与免疫治疗。但化疗的不良反应比较严重，免疫治疗又同样需要患者符合一定的指标要求才能达到最好的疗效水平，因此小细胞肺癌患者的治疗情况仍然不够乐观。

　　一线治疗，小细胞肺癌患者的中位无进展生存期通常在6个月左右，但一线治疗失败、患者发生复发后，二线治疗方案的疗效并不容乐观。广泛期小细胞肺癌患者的中位总生存期仅约10~12个月左右，预后很差。

　　但越是这样治疗困难的癌症，越是需要更多研究者与研发公司投入心力、创造“奇迹”。目前临床上针对小细胞肺癌的研究很多，主要集中在免疫和化疗这两个领域。

　　免疫:一二线治疗屡添新突破,免疫疗法实力初展

　　免疫检查点抑制剂的出现，对于靶向药物的“荒原”小细胞肺癌来说仿若“久旱逢甘霖”，终于为患者带来了治疗的希望。尽管目前纳武单抗单药治疗的试验宣告失败，但纳武单抗联合化疗，以及阿特珠单抗、得瓦鲁单抗和派姆单抗等多种药物的临床试验，仍然取得了不小的进展。

　　01、得瓦鲁单抗:获批一线方案,中位总生存期13.0个月

　　得瓦鲁单抗于2020年3月30日获得FDA批准，用于未经治疗的广泛期小细胞肺癌患者。采用得瓦鲁单抗+标准化疗方案治疗，患者中位总生存期为13.0个月，12个月无进展生存率17.5%，18个月生存率为33.9%;而仅采用标准化疗方案治疗，患者中位总生存期仅10.3个月，12个月无进展生存率4.7%，18个月生存率24.7%。

　　02、卡瑞丽珠单抗+阿帕替尼:PD-L1+抗血管,疾病控制率68.1%

　　除此以外，2020年AACR大会上，卡瑞丽珠单抗+阿帕替尼联合疗法也公开了其最新研究数据，展现出了不错的治疗潜力。采用卡瑞丽珠单抗联合阿帕替尼治疗，整体缓解率34.0%，疾病控制率68.1%，中位无进展生存期3.6个月，中位总生存期8.4个月。

　　03、纳武单抗:免疫+化疗,疗效超过单独化疗

　　尽管单药治疗效果不理想，但纳武单抗联合常规化疗的方案在二线治疗中取得了一定的成功。采用纳武单抗联合常规化疗方案治疗，患者中位无进展生存期5.5个月，中位总生存期11.3个月，整体缓解率52.29%;而仅采用化疗方案治疗，患者的中位无进展生存期为4.6个月，中位总生存期8.5个月，整体缓解率47.71%。希望仍存。

　　化疗:多款新药走入临床试验,扛起治疗大旗

　　与非小细胞肺癌相比，小细胞肺癌有其独特的治疗特点。小细胞肺癌靶向治疗困难，但对化疗和放疗的敏感性较好;但在响应率较高的同时，小细胞肺癌患者极易发生耐药。因此，不只是关键性的一线治疗方案，耐药后的后线治疗方案同样至关重要。

　　01、卢比克替定:二线单药治疗,疾病控制率68.6%

　　长期以来，拓扑替康一直作为小细胞肺癌的二线推荐治疗方案受到各大指南推荐并应用于临床[见附录1]，患者应答率仅约5%~24%。而新药卢比克替定(Lurbinectedin)的问世，终于为小细胞肺癌二线治疗翻开了崭新的一页。

　　卢比克替定是RNA聚合酶Ⅱ的抑制剂，主要用于阻断细胞的转录过程，正在进行有丝分裂的细胞发生畸变、凋亡，因此具备抗癌的效果。在Ⅱ期篮子试验(NCT2454972)中，所有患者均为一线铂类化疗后的患者，并在试验中接受卢比克替定单药治疗。

　　结果显示，所有患者的整体缓解率达到35.2%，疾病控制率为68.6%。与既往拓扑替康二线治疗的历史数据相比，提升了两倍以上!

　　研究随访共17.1个月，患者中位缓解持续时间5.3个月，中位无进展生存期3.5个月，中位总生存期9.3个月;患者6个月生存率67.1%，12个月生存率34.2%。

　　研究同时观察了患者化疗与复发并接受新疗法治疗之间的间隔时间对于患者缓解率的影响。间隔<90天的患者，整体缓解率22.2%，疾病控制率51.1%;间隔≥90天的患者，整体缓解率45%，疾病控制率81.7%。

　　这说明，对于那些复发更早的患者来说，卢比克替定二线治疗的疗效并不如一线治疗方案疗效维持更久的患者。这样的结果也从侧面反映出了初治疗效对于患者治疗全程及后续生存水平的重要意义。

　　值得注意的是，就在12月初，Ⅲ期的ATLANTIS试验(NCT02566993)宣告失败。在经过超过4年的研究之后，试验结果证实在卢比克替定的基础上联合阿霉素，得到的总生存期数据并没有显著超过卢比克替定单药治疗的疗效。

　　这是一个很值得思考的结果。通常情况下很多人都会想当然地认为，投入更多种类、更大剂量的药物，抗癌的效果就会更好——的确有许多试验证实了这一点，但也有一些试验得到了完全相反的结局。我们希望大家可以更理性地对待抗癌这件事，选取治疗方案时做到有理有据，既不少用药也不滥用药。

　　02、伊立替康脂质体注射液:整体缓解率44%

　　2020年12月1日，FDA授予伊立替康脂质体注射液(

　　Irinotecan Liposome Injection)快速通道称号，用于二线治疗接受铂类化疗后疾病进展的小细胞肺癌患者。

　　该称号的授予基于Ⅱ/Ⅲ期RESILIENT试验(NCT03088813)的结果，该试验分析了伊立替康脂质体注射液单一疗法治疗一线铂类疗法治疗后进展的小细胞肺癌患者的安全性、耐受性和疗效。

　　在2019年世界肺癌大会上公开的第1部分结果显示，在25例患者中，伊立替康脂质体注射液治疗的整体缓解率为44%;68%的患者在治疗过程中经历了不同程度的肿瘤缩小。

　　具有哪些特点的患者,生存期普遍更长

　　阿特珠单抗(Atezolizumab)同样是一款获批用于小细胞肺癌一线治疗的免疫药物。在Ⅲ期IMpower133研究中，使用阿特珠单抗+依托泊苷+含铂化疗方案治疗的患者，中位总生存期12.3个月，中位无进展生存期5.2个月，均显著超过了使用安慰剂+依托泊苷+含铂化疗方案治疗患者的10.3个月和4.3个月。

　　一项发布于2020日9月1日的研究报告中，详细分析了接受一线化疗+阿特珠单抗治疗的广泛期小细胞肺癌患者中，长期生存者所具备的特征。研究者主要观察了年龄、性别、ECOG评分、乳酸脱氢酶水平和基线时脑转移这五项特征。

　　研究中将接受治疗后存活期超过18个月的患者定义为长期生存者，接受阿特珠单抗治疗的患者中长期生存者比例(33.5%)显著高于接受化疗的患者(20.4%)。其统计结果如图：

　　阿替利珠单抗治疗小细胞肺癌数据