结直肠癌免疫治疗,结直肠癌免疫疗法,2021年ASCO大会五大结直肠癌免疫药亮相
结直肠癌是一类临床非常常见的消化系统恶性肿瘤，根据世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC)于2020年底发布的最新癌症负担统计数据，结直肠癌的年新发病例数和死亡病例数分列所有癌症的第三和第二位，其危险程度仅次于肺癌。
但与肺癌相比，获批结直肠癌适应症的药物较少，靶向药物靶点相对单一，主要集中于HER1(EGFR/ErbB1)、VEGFR等，仍有大量患者的治疗需求未能得到满足。
在刚刚结束的2021年ASCO胃肠道肿瘤研讨会(ASCO GI)上，胃肠道肿瘤专家公开了大量结直肠癌领域的最新研究成果。其中，派姆单抗和纳武单抗，以及一款新兴的CAR-T细胞疗法CYAD-101均公开了结直肠癌治疗方案的最新疗效数据。
派姆单抗:联合方案成为主流,不易响应的患者得到重视
作为首款获批上市的PD-1单抗，派姆单抗已经获得FDA批准了超过12种适应症，其中包括微卫星不稳定性高(MSI-H)/错配修复障碍(dMMR)结直肠癌的一线治疗适应症。但根据既往的研究结果分析，派姆单抗治疗结直肠癌的疗效仍有进一步提升的潜力。尤其是对于不存在MSI-H或dMMR的患者，疗效仍需进一步的提升。
在本届ASCO GI上，三项派姆单抗联合或不联合其它药物的方案治疗结直肠癌的疗效公开。整体来说，联合用药方案成为了主流，不易响应的患者得到了重视。
01、派姆单抗单药:无进展生存16.5个月,缓解率43.8%
2020年6月，FDA根据根KEYNOTE-177试验(NCT02563002)的结果，批准了派姆单抗用于一线治疗微卫星不稳定性高(MSI-H)或错配修复障碍(dMMR)的无法切除或转移性结直肠癌患者。
根据2021ASCO GI大会上公开的Ⅲ期KEYNOTE-177试验最新研究结果，派姆单抗治疗能够显著提升患者的缓解率，同时延长患者的无进展生存期。
研究共纳入了307例患者，按照153:154的比例分组，对比了派姆单抗单药与化疗(联合或不联合贝伐单抗/西妥昔单抗)方案的疗效。
结果显示，接受派姆单抗治疗的患者，中位无进展生存期为16.5个月，12个月和24个月无进展生存率分别为55.3%和48.3%;而接受化疗方案治疗的患者，中位无进展生存期为8.2个月，12个月和24个月无进展生存率仅为37.3%和18.6%。
在缓解率方面，派姆单抗治疗患者的整体缓解率为43.8%，显著超过了化疗方案的33.1%。
在缓解的持久性方面，接受派姆单抗治疗的患者，中位缓解持续时间尚未达到，但已经超过了化疗的10.6个月;接受派姆单抗治疗的患者中，缓解持续最长的患者已经超过了41.4个月。
研究同时对比了患者达到第二客观疾病进展的时间(PFS2)，即从随机分组到下一线治疗的客观疾病进展或任何原因死亡的时间。对于能够接受多线治疗的患者，这一数据的价值超过了总生存期(OS)的价值。接受化疗方案治疗患者的第二客观疾病进展时间为23.5个月，派姆单抗显著超过了这一时间。
值得注意的是，在不良事件方面接受派姆单抗治疗的患者发生3级或以上严重不良事件的比例为22%，显著低于化疗方案的60%。这提示，派姆单抗治疗具有更加可靠的安全性。
这是一项非常成功的试验。作为派姆单抗最基础的临床试验，KEYNOTE-177试验为其后派姆单抗联合治疗方案的试验提供了基础。
02、派姆单抗+卡培他滨+贝伐单抗:改变MSS患者响应率的尝试
尽管对于微卫星不稳定性高(MSI-H)的患者来说，派姆单抗治疗的效果非常理想，但微卫星稳定(MSS)的结直肠癌患者对于派姆单抗治疗的响应率很低。
一些前期的研究结果显示，卡培他滨与贝伐单抗的组合能够诱导免疫刺激作用，因此，一项用于评估派姆单抗+卡培他滨+贝伐单抗组合方案的Ⅱ期试验投入了临床。
这是一项单臂试验，主要观察派姆单抗+卡培他滨+贝伐单抗联合方案治疗MSS的结直肠癌患者的安全性、耐受性和初步疗效。
研究共纳入29例患者，中期分析结果显示，23例病灶可评估的患者中，整体缓解率为9%，疾病控制率70%;患者的中位治疗时间为6个月。
在安全性方面，最常见的任何等级不良事件为PPE手足综合征(64%)和疲劳(68%);3级及以上不良事件发生率为36%，包括3级呼吸困难、低磷血症和免疫性胰腺炎等。60%的患者因不良事件调整了剂量或延迟治疗，没有患者因治疗相关不良事件导致治疗中断或死亡。
03、派姆单抗+乐伐替尼:经治、非MSI-H或dMMR患者得到重视
LEAP-005试验同样是一项针对部分较难对免疫治疗响应的非MSI-H或dMMR患者的治疗尝试。研究中纳入了32例曾经接受过奥沙利铂和伊立替康治疗的非MSI-H或dMMR结直肠癌患者，分析派姆单抗+乐伐替尼组合的疗效。
结果显示，患者的整体缓解率为22%，疾病控制率为47%;中位缓解持续时间尚未达到，中位无进展生存期为2.3个月，中位总生存期为7.5个月。
显然，越来越多的研究将既往“难治”的部分结直肠癌患者纳入考虑，尝试采用各类联合治疗方案改善这部分患者的生存情况。这将是未来结直肠癌免疫治疗的主流方向，我们非常期待联合方案为结直肠癌患者带来的疗效突破。
O+Y:"免疫双星"也能当"辅助",改善抗EGFR疗法响应率
帕尼单抗(Panitumumab，Vectibix)与2005年获批了结直肠癌的适应症，是治疗EGFR(HER1，ERBB1)突变型结直肠癌患者重要的靶向药物之一。但在患者应用帕尼单抗治疗的过程中，不可避免地存在一部分患者对于治疗具有抗性，即不发生响应。患者存在抗性的机理之一，与CTLA-4和PD-L1表达水平上升有关。
考虑到这样的特性，研究者决定使用纳武单抗+伊匹木单抗(即O+Y)这一组合联合帕尼单抗共同使用，观察KRAS/NRAS/BRAF表达阴性且MSS的结直肠癌患者对于治疗的响应率。
LCCC1632试验为一项Ⅱ期单臂试验，主要招募了KRAS/NRAS/BRAF表达阴性且MSS的结直肠癌患者，使用帕尼单抗+纳武单抗+伊匹木单抗治疗。受试患者均曾经接受过1~2线治疗，且未接受过抗EGFR或免疫检查点抑制剂治疗。
结果显示，在49例可评估的患者中，12周时缓解率为35%;患者中位无进展生存期为5.7个月。
在安全性方面，有1例患者发生了与治疗相关的5级不良事件，为治疗相关心肌炎。最常见的3~4级不良事件包括脂肪酶增加(9%)、淀粉酶增加(7%)、ALT增加(5%)、AST增加(5%)、腹泻(5%)、低磷血症(5% )和斑丘疹(5%)等。
与历史数据对比，免疫检查点抑制剂的加入能够提升患者对EGFR抑制剂的响应率。这证明，使用免疫+靶向的方案提升响应率的思路，在一部分患者当中是可行。
CYAD-101:CAR-T细胞疗法初展拳脚,疾病控制率73%
除了免疫检查点抑制剂，免疫治疗中另一个重要的组成部分，细胞免疫治疗，在结直肠癌的治疗中同样展现出了良好的潜力。
CYAD-101是一款同种异体CAR-T细胞产品，其嵌合抗原受体基于NKG2D靶标。NKG2D在包括结直肠癌等在内的多类癌症当中存在过度表达，Ⅰ期AlloSHRINK试验(NCT03692429)观察了CYAD-101治疗无法切除的转移性结直肠癌患者的疗效。
试验共纳入了15例患者，所有患者均为发生剂量限制性毒性反应或3级及以上治疗相关的严重不良事件或移植物抗宿主疾病(GvHD)。
疗效显示，2例患者达到了临床部分缓解(13%)，其中1例患者存在KRAS突变;9例患者达到了疾病稳定，整体疾病控制率为73%，其中7例患者疾病稳定时间超过3个月。此外，在接受大剂量治疗的患者中，中位无进展生存期为3.9个月。
这项早期试验证实了CYAD-101在结直肠癌治疗当中的安全性以及初步的疗效，为其它更多CAR-T细胞疗法的尝试提供了依据。
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