癌症肿瘤序贯治疗,靶向药耐药后怎么办,肿瘤序贯疗法为患者带来7年生存期
提到“耐药”，大家首先想到的可能是抗生素。的确，因突变而导致的“抗药性”，是催生出让各类抗生素都“束手无策”的“超级细菌”最主要的元凶。但能够发生耐药的不只有细菌，病毒、真菌以及癌细胞等都可能因突变等原因诞生抗药性。
我们都知道，癌症发生最主要的原因之一就是基因突变。针对这些突变的基因进行抑制的靶向药物在癌症治疗中取得了令人瞩目的成就，但即使是一种曾经效果显著、让病灶体积显著缩小甚至消失不见的药物，在患者发生耐药之后，也会迅速地失去效果，肿瘤病灶再次开始生长。
因此，如何应对癌细胞突变而导致的耐药，成为了延长癌症患者生存期的重点之一。
SCIENCE:发生耐药,是癌细胞在"求生"
任何一个细胞都有求生的本能——癌细胞也不例外。2020年6月刊登于SCIENCE杂志上的一篇文章中指出，当癌细胞感到“危险”(比如暴露于各类癌症治疗手段之下)的时候，就会通过在DNA复制过程中产生大量的错误，进而产生耐药性以求生存。
近2/3的致癌突变发生在DNA的复制过程中。与正常的复制相比，发生错误的概率就像是从一套卡片当中抽一张“王”。通过增加这些会导致致癌突变的“错误”的发生数量、或者说增加了“抽卡”的次数，总会有一部分癌细胞最终“抽取”到了这个耐药突变，“抵抗”住了靶向药物的“攻击”，“求生”成功。
因此，对于癌症的治疗来说，如何避免耐药，或者在耐药之后更换一种更有效的新治疗方案，是延长患者生存期的要点。
序贯疗法:抗癌"接力赛",鸣枪起跑
随着靶向治疗药物研发的深入，越来越多的靶向药有了“下一代”。这些“第二代”、“第三代”的药物，或针对前代药物的不足进行改进，或靶向前代药物的常见耐药突变靶点，对于耐药患者疗效更佳。
像这样“接力”使用针对同一靶点的多代药物的治疗方式，在癌症治疗中同样被称为“序贯”治疗方案，是延长患者生存期的有效手段之一。
01、赛道1:EGFR的1+3:总生存58.0个月
2019年WCLC大会上的报告指出，采用“1+3”模式治疗，即在接受一代EGFR-TKI耐药后继续使用三代药物治疗的患者中，发生T790M突变的患者中位总生存期能够达到58.0个月;耐药突变型不明的患者中位总生存期为28.3个月，同样有所延长，但整体疗效比明确存在T790M突变的患者差一些。
第二代EGFR抑制剂对于药物化学结构做出了改进，从可逆的结合方式转变为不可逆的结合。在采用“2+3”模式治疗的患者中，发生T790M耐药突变的患者中位总生存期可以达到41.3个月。
除此以外，第三代EGFR-TKI同样存在发生进一步耐药的可能。Del19/T790M/C797S及L858R/T790M/C797S三突变是第三代EGFR-TKI耐药后最常见的突变类型，约占20%~40%左右。
针对这一突变型的第四代EGFR-TKI也在7研发中，由我国正大天晴药业自主研发的TQB3804在实验室研究展现出了良好的活性，并在动物试验中展现出了良好的疗效。目前TQB3804的Ⅰ期临床试验正在进行中，相信会在不久的未来交出一份令人满意的“答卷”。
02、赛道2:ALK的1+2:半数患者生存7年
克唑替尼(Crizotinib，Xalkori)是一款MET、ALK、ROS1多靶点药物，其治疗ALK和ROS1突变型患者的疗效非常出众，得到了广泛的认可，为最主要的一线治疗选择。
一项发布于2019年的现实世界研究分析了共计61个中心、864例患者的治疗结果。535例患者首先接受克唑替尼治疗，其中282例患者在克唑替尼治疗后序贯了艾乐替尼(Alectinib)治疗。结果显示，这535例患者的中位总生存期为53.4个月;但其中接受克唑替尼治疗后序贯艾乐替尼治疗的患者中位总生存期可以达到88.4个月，即过半数的患者总生存期超过了7年!
03、赛道3:ROS1的1+3:无进展生存33.6个月
根据NCCN指南，ROS1阳性晚期非小细胞肺癌克唑替尼治疗耐药后推荐序贯劳拉替尼(Lorlatinib，Lorbrena)治疗。劳拉替尼是一款能够同时抑制ALK和ROS1的抑制剂药物，在药理学研究中展现出了出色的入脑活性，对于克唑替尼耐药后最常见的G2032R突变型也具有良好的治疗活性。
采用序贯劳拉替尼的治疗方案，患者的生存期获益非常显著，中位无进展生存期可以达到12.7个月。将一线克唑替尼治疗方案的获益计算在内，总的中位无进展生存期可以长达33.6个月!
04、赛道4:NTRK的1+2:缓解率50%
继上述几种药物组合之后，广谱抗癌药的重要靶点NTRK终于也等来了第二代的药物。第一代NTRK抑制剂，比如广为人知的拉罗替尼和恩曲替尼，在耐药后通常发生的耐药突变包括G595R(TRKA)、G623R (TRKC)和G667C(TRKA)等，第一代NTRK抑制剂对于这些突变的抑制效果不佳。
为了进一步改善患者的生存情况，第二代NTRK抑制剂应运而生。第二代的药物在继承了第一代药物对NTRK1/2/3的超强抑制效果的同时，对于耐药突变同样有效。目前，已经在初步的临床试验中展现出了一定疗效的第二代NTRK抑制剂包括LOXO-195和TPX-0005(Repotrectinib)等。
根据2019年ESMO大会上公开的数据，在LOXO-195的Ⅰ期研究(NCT03215511)中共纳入31例患者(7例儿童患者和24例成人患者)，所有患者均曾经接受过至少一种第一代NTRK抑制剂的治疗。其结果显示，在29例病灶可评估的患者中，整体缓解率达到了34%。
TPX-0005则是一款多靶点的药物，临床前研究结果显示，其抗ROS1能力可以达到恩曲替尼(Entrectinib，Etreso)的90倍以上，抗TRK能力可以达到拉罗替尼(Larotrectinib，Vitrakvi)的100倍。在第1阶段的TRIDENT-1研究中，Repotrectinib治疗曾接受过前线NTRK抑制剂治疗的患者整体缓解率为50%(3/6)。
除这两款药物以外，还有多款第二代NTRK抑制剂正处于初步的临床试验阶段，如我国自主研发的AB-106等，有望为患者带来更好的疗效。
05、赛道N:更多抗耐药突变新药问世,"个性化"序贯治疗未来可期
尽管针对耐药突变研发新药是延长患者生存期最有效的方案，但以新药研发的周期长度，许多患者很可能无法等到一款真正有效的新药问世。
参与临床试验是解决这种“燃眉之急”的有效方式之一，但并不是唯一的方式。一项名为ORCHARD的临床试验，真正将靶向治疗的“个性化”发挥到了极致。
这项研究主要针对第三代EGFR抑制剂奥希替尼耐药的患者。研究中，所有受试的奥希替尼耐药患者都会再次接受活检，并根据活检结果施与治疗。
比如，一部分患者耐药表现为MET扩增，那么他们会接受奥希替尼+沃利替尼(Savolitinib，Volitinib，一款国产MET抑制剂)的治疗方案;一部分患者发生了EGFR C797S突变，那么他们将得到奥希替尼+吉非替尼的治疗;发生了RET融合突变的患者，将得到奥希替尼+塞尔帕替尼(Selpercatinib，RETEVMO，LOXO-292)的治疗。
在即将进行的第21届世界肺癌大会(WCLC)上，一项奥希替尼+沃利替尼治疗接受EGFR抑制剂后发生MET耐药突变患者的试验公开了研究结果。其中，经过第三代EGFR抑制剂治疗的患者亚组，整体缓解率为33%。
把握临床试验的机会,与癌症"赛跑"
对于癌症患者来说，每一种新的治疗方案、新的药物选择，很可能就是一次延长生存期的机会。肺癌领域著名专家陆舜教授曾经指出，在过去的5到10年里，抗癌药物的研发有了飞速的发展。
大概在20年前，我们只能帮助患者做到1年生存、2年生存，但现在，患者们已经可以做到3年生存、5年生存、10年生存乃至更久。
这样的长存是伴随着新药研发一路走过来的。更多的新药，为患者带来的就是更多的生存获益。说得通俗一些，一个药管一年，十个药就能管十年。
因此，我们希望大家能够踊跃地参与到新药临床试验之中来。在国家药监局的指导下、在医学伦理批准的情况下，规范地加入临床试验，能够为患者带来显著的获益。
为了帮助患者更好地了解新药临床试验、获得参与试验的机会，基因药物汇为大家整理了当前正在免费招募各类癌症患者的新药试验项目，为大家搭建了从患者到研究者之间的桥梁。药物种类很多，不同种药物的招募要求也不同，大家可以先行咨询医学部(400-666-7998)，后在医学顾问的指导下选择适合自己的新药。
咨询后，符合标准的患者可以将基因检测报告、诊断报告的电子版或清晰照片发送至新药招募中心邮箱(doctor.huang@globecancer.com)进行申请，邮件中留下联系方式，或在医学顾问的协助下进行申请。
方舟计划,2021再启航
靶向和免疫治疗已经显着改善了非小细胞肺癌患者预后，尤其在EGFR和ALK两类突变型患者的治疗中成果显著。除此以外，在肺癌新药的研发过程中，更多的黄金靶点及众多值得期待的重磅新药涌现，比如针对EGFR 20ins突变型的JMT-101，针对ROS-1突变型的TQ-B3101等，为患者抗癌增添了有益的助力。
“方舟援助计划”由全球肿瘤医生网联合无癌家园、权威基因检测机构、国际药厂、知名肿瘤中心发起的针对癌症基因突变肿瘤患者的活动。本计划旨在降低肿瘤患者基因检测费用，为患者提供上市新药和未上市新药免费治疗的机会。
“方舟援助计划”将为所有参与的癌症患者持续提供抗癌药物，带来新的生存希望!
申请方式
将基因检测报告、诊断报告的电子版或清晰照片发送至邮箱doctorjona0404@gmail.com，邮件中留下联系方式;或者联系全球肿瘤医生网医学部(400-666-7998)进行详细咨询。
"方舟计划一"-基因检测支持
全基因检测的市场价格普遍在15000~20000元之间，属自费项目，对于很多家庭来说仍是一笔不小的费用。方舟援助计划将为符合条件的患者提供经济援助，帮助病友减轻经济负担。
方案一经过指定基因检测机构付费检测，发现指定基因突变的患者，并成功入组相关新药临床研究的患者，可获得5000元基因检测经济援助。
方案二经过指定基因检测机构付费检测，未发现指定突变的患者，可获得1000元基因检测经济援助。
方舟援助计划覆盖的基因突变
实体肿瘤存在以下基因突变：EGFR、KRAS、ERBB2、BRAF、PIK3CA、AKT1的驱动突变以及ALK、ROS1、RET、NRG1、NTRK1/2/3、FGFR1/2/3/4、MET、EGFR、BRAF、ETV6基因的融合与跳切等。
*随新药研制进度，基因突变种类和范围会不断扩大，并不限于上述突变其他靶点可联系医学部进行解读及有无援助政策。
参加方舟援助计划流程
1、按要求提交病理组织切片或者基因检测报告;
2、全球肿瘤医生网医学部分析基因检测报告，或送基因检测机构进行检测;
3、如有符合新药适应症的基因突变，全球肿瘤医生网医学部协助患者对接国际药厂和医院研究中心专家;
4、患者成功加入新药治疗研究后，给予相应基因检测经济援助;
5、未发现突变靶点或发现靶点但未能入组相关临床试验，给予相应基因检测经济援助。
"方舟计划二"-抗癌新药免费
通过“方舟援助计划”检测出有意义基因突变或基因检测报告显示相关突变，将优先为患者参加国内及国际抗癌新药临床试验项目筛选。这些新药临床项目均在国内北上广等权威三甲医院开展，患者可以与国内知名专家对接，接受与国际同步开展的国际多中心新药临床研究。
"方舟计划三"-3D类器官筛选
通过“方舟援助计划”检测出有意义基因突变或基因检测报告显示相关突变，将优先为患者参加国内及国际抗癌新药临床试验项目筛选。这些新药临床项目均在国内北上广等权威三甲医院开展，患者可以与国内知名专家对接，接受与国际同步开展的国际多中心新药临床研究。
所有的抗癌药物都会出现耐药问题，这也是很多患者最担心的问题。“方舟计划”专门针对患者参加临床试验后耐药问题，推出类器官培养和筛选援助，对入组临床试验出现耐药的患者免费进行类器官培养，寻找下一步用药方案。
"什么是类器官培养"
类器官是近年国际上突破发展的一种体外3D组织培养技术，可以在体外高成功率、快速的培养人的组织细胞，形成保留原器官组织结构和生物信息的“微组织”，在个性化治疗和再生医学领域有广泛的应用前景。肿瘤类器官培养技术，通过在体外建立类似体内的微环境，把患者组织分离的肿瘤细胞在体外实现3D培养，形成微型肿瘤模型。利用该模型帮助肿瘤患者个性化的测试多种药物的敏感性，实现个性化的精准医疗。
"哪些患者可申请类器官培养"
成功入组以下表格中的临床试验，耐药后出组的患者可免费接受类器官培养，帮助患者寻找下一步用药方案。
注：肿瘤类器官培养需要获得患者活体肿瘤细胞培养，需要通过穿刺或者手术获取肿瘤细胞。不是所有的患者都能取得活体肿瘤细胞!
肿瘤类器官培养由科途生物公司为符合条件的患者提供，本计划不保证所有患者都能获得免费类器官培养，并不能保证所有患者培养成功。
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