比靶向药更精准的"生物导弹"ADC药物有哪些,抗体偶联药物有哪些
2021年4月10日至15日、5月17日至21日期间，美国癌症协会(AACR)年度会议将以线上的形式进行。作为2021年中旬最前沿、最大型的肿瘤领域专业会议之一，此次大会上同样有众多重磅研究成果面世。
基因药物汇将全程追踪会议进程，并精选其中最重要、与患者治疗最为密切相关的一部分研究成果，以丰富的形式向大家呈现出来。
抗体-药物偶联物(ADC)又被誉为“生物导弹”，通常基于靶向药物或化疗药物而研发，是一类比靶向治疗更具靶向性的新型抗癌药物。目前，已经上市的ADC药物多集中于HER2和TROP-2这两个靶点，展现出的疗效均显著超过了现有的靶向及化疗药物。
盘点近期以及本届AACR大会上的报告，多款ADC药物公开了最新研究数据，将靶向治疗的效果，又向前推进了一大步!
HER2靶点的抗体偶联药物
HER2是ADC药物最重要的靶标之一，在乳腺癌、胃癌、食管癌及非小细胞肺癌等癌症中检出率较高。目前已经有多款以HER2为靶点的ADC药物获批上市，主要适应症包括乳腺癌及胃癌等，在非小细胞肺癌等癌症的治疗中也取得了一定的成果。
01、Enhertu:多项适应症,缓解率高达40%~60%
与曲妥珠单抗相比，基于曲妥珠单抗而研发的ADC药物Trastuzumab Deruxtecan(Enhertu，DS-8201)是一款疗效更加强劲的靶向治疗药物。
01)乳腺癌:整体缓解率约60%
根据既往研究结果，在HER2表达水平较高(ICH3+)的HER2阳性乳腺癌患者中，Enhertu治疗的整体缓解率可以达到约60%(Ⅰ期试验59.5%，Ⅱ期试验60.9%)，并持续14~20个月以上(Ⅰ期试验20.7个月，Ⅱ期试验14.8个月);在HER2表达水平较低(ICH1+或2+)的患者中，整体缓解率仍然可以达到44%。
02)肺癌:整体缓解率61.9%
对于经治患者(约占全部受试患者的97.6%)，Enhertu治疗的整体缓解率为61.9%，中位无进展生存期14个月。
03)胃癌
此前研究结果显示，接受Enhertu治疗的患者整体缓解率为40.5%，缓解持续11.3个月;患者的中位无进展生存期为5.6个月，中位总生存期12.5个月。
04)AACR:最新细胞研究,展现惊人结果
本届AACR年会上，研究者公开了Enhertu治疗HER2阳性胃癌的最新细胞敏感性研究结果。
细胞系研究显示，在同样的条件下，Enhertu在55.1%的癌细胞系中达到了抑制细胞增殖的效果，而曲妥珠单抗的效果仅有44.9%。
该结果同时提示，即使是对于无HER2表达(ICH 0)的细胞系，Enhertu的敏感性竟然也高达70.6%!
这些细胞系中囊括了多种突变亚型，包括RTK突变以及很高比例的MET扩增突变。其中，在MET扩增突变的细胞系中，Enhertu的敏感性高达83.3%(5/6)。
这似乎提示了，Enhertu很有希望在更多患者中展现出治疗潜力。
02、T-DM1:显著改善生存质量,3年无侵袭生存率88.3%
同为HER2靶点的ADC药物，T-DM1的应用范围又与Enhertu存在一定的差异。
01)乳腺癌:3年无侵袭性疾病生存率88.3%
根据Ⅲ期KATHERINE试验的结果，接受T-DM1辅助治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者，3年无侵袭性疾病生存率88.3%，3年无远处转移生存率为89.7%，显著高于接受曲妥珠单抗治疗的患者的77.0%和83.0%。
此外，在Ⅲ期KAMILLA试验中，使用T-DM1治疗经治的HER2阳性晚期或转移性乳腺癌患者，全部患者的中位无进展生存期为7.7个月，中位总生存期为30.0个月;脑转移患者的整体缓解率为21.4%，中位无进展生存期5.5个月，中位总生存期18.9个月。
02)肺癌:缓解率20%~44%
目前应用T-DM1治疗非小细胞肺癌的临床试验较少，其中一项针对49例患者的小型试验结果显示，在20例ICH 3+的患者中，整体缓解率为20%;另一项针对18例患者的小型试验结果显示，整体缓解率为44%。
TROP-2靶点的抗体偶联药物
TROP-2是一个非常具有潜力的治疗性靶标，常见于三阴性乳腺癌、尿路上皮癌、小细胞肺癌等目前靶向治疗比较困难的癌症。其中，TROP-2在三阴性乳腺癌中的检出率可以高达90%。
目前，唯一一款已经获批上市的TROP-2抑制剂为ADC药物Sacituzumab Govitecan(Trodelvy)，包括了三阴性乳腺癌和尿路上皮癌两类适应症。
01、Trodelvy:化疗及免疫耐药患者迎来新选择
作为首款正式获批上市的TROP-2抑制剂，Trodelvy的疗效和适应症都非常具有代表性。
01)乳腺癌:生存期11.8个月,34.3%的患者获益
根据Ⅰ/Ⅱ期ASCENT试验的结果，接受Trodelvy治疗的患者，整体缓解率为34.3%(独立评审委员会评估结果)，临床获益率为45.4%，中位缓解持续9.1个月。
近期公开的Ⅲ期ASCENT验证性试验(NCT0257445)进一步支持了这一结果。根据已经公开的结果，接受Trodelvy治疗的患者中位无进展生存期为4.8个月，中位总生存期为11.8个月，显著超过了化疗的1.7个月和6.9个月;这意味着，Trodelvy治疗将患者发生疾病恶化的风险降低了57%，死亡的风险降低了49%。
除此以外，Trodelvy治疗脑转移患者的效果也展现出了一些优势，稍微超过了化疗。在61例脑转移患者中，Trodelvy治疗的整体缓解率为3%，疾病控制率9%，疾病稳定率47%;而接受化疗的患者中没有患者达到临床缓解，疾病控制率3%，疾病稳定率31%。
Trodelvy治疗的脑转移患者，中位无进展生存期为2.8个月，超过了化疗的1.6个月;3个月时，Trodelvy治疗的患者无进展生存率为41.4%，化疗患者仅为27.7%;9个月时，Trodelvy治疗的患者无进展生存率为9.0%，化疗患者为0。
02)尿路上皮癌:整体缓解率27.7%,缓解持续7.2个月
根据最新公开的研究结果，Trodelvy治疗曾经接受过铂类化疗和免疫检查点抑制剂治疗且疾病发生进展的转移性尿路上皮癌患者，整体缓解率为27.7%，其中包括了5.4%的完全缓解率和22.3%的部分缓解率;治疗的中位缓解持续时间为7.2个月。
根据目前公开的研究结果，患者中位无进展生存期为5.4个月，中位总生存期为10.5个月。
HER3靶点的抗体偶联药物
HER3与HER2同属于HER家族，此外这一蛋白质家族中还包括了HER1(即我们熟悉的EGFR)。
目前已经投入临床试验的HER3抑制剂，最大的优势在于，这类药物对多类机制的第三代EGFR抑制剂耐药患者，有非常出色的疗效。
01、U3-1402:接受过4种方案治疗的患者,疾病控制率仍有70%
在Ⅰ期剂量递增试验中，纳入了至少接受过1种EGFR抑制剂和1种铂类化疗的患者，中位治疗线数达4线。其中，86%的患者曾经接受过奥希替尼治疗，90%的患者接受过铂类化疗，40%的患者接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗，47%的患者存在中枢神经系统转移。
这是一部分非常接近末线的患者，已经尝试过市面上绝大多数的标准治疗方案。但在接受U3-1402治疗时，仍有25%的患者达到临床缓解，45%的患者疾病稳定，整体的疾病控制率达到了70%!
这些患者的缓解持续时间同样比较稳定，达到了6.9个月。
研究者分析，在这部分受试患者当中存在多类耐药机制，包括对第一代EGFR耐药的T790M(53%)、MET扩增(8%)、HER2突变(4%)、BRAF融合、第三代EGFR抑制剂耐药的C797S突变、PIK3CA突变等。
我们都知道，以奥希替尼为代表的第三代药物已经是EGFR突变患者目前最普遍应用的药物之一。而奥希替尼耐药后的治疗方案，则是下一代药物必须解决的难题。U3-1402的疗效，让我们看到了一些全新的希望。
c-MET靶点的抗体偶联药物
作为原癌基因，因MET突变或c-MET蛋白质过表达而导致的肿瘤类型非常多，包括肺癌、肾癌、胃癌、食道癌、髓母细胞瘤、结肠癌等等。
这类突变的检出率不高，但治疗比较困难，患者对于各类常用药物的响应率较低、获益时间短，且这一突变还可能作为包括EGFR、ALK抑制剂等在内的多种药物的耐药原因存在，造成了许多患者的治疗困境。
01、ABBV-399:经治患者,缓解率最高53.8%
在本年度的AACR年会上，一款来自艾伯维(AbbVie)的新型c-MET靶点ADC药物Telisotuzumab Vedotin(Teliso-v，ABBV-399)公开了其Ⅱ期研究的结果，在c-MET过表达的非小细胞肺癌患者的治疗中，具有非常出色的潜力。
根据c-MET表达水平和EGFR突变情况，研究中纳入的患者被分入了多个队列。
在EGFR阴性的非鳞状非小细胞肺癌患者中，ABBV-399治疗的整体缓解率为35.1%，中位缓解持续时间为6.9个月;其中，c-MET高表达患者的整体缓解率为53.8%，低表达患者为25.0%。
在EGFR阳性的患者中，整体缓解率为13.3%，中位缓解持续时间尚未达到;研究者指出，达到了临床缓解的患者均为c-MET高表达的患者。
在鳞状肺癌患者中，整体缓解率为14.3%，中位缓解持续时间为4.4个月。
CDH6靶点的抗体偶联药物
对于大部分患者来说，CDH6是一类比较陌生的靶点。CDH6的异常表达主要见于肝细胞癌和肾细胞癌中，也可见于卵巢癌等。
目前，针对这一靶点，有一款ADC新药正在进行Ⅰ期临床试验。
01、DS-6000:肾细胞癌及卵巢癌临床试验进行中
这款由美日共同研发的ADC新药属于人源化CDH6 IgG1单克隆抗体，预计在即将进行的Ⅰ期临床试验中验证其安全性及耐受性。我们会密切关注这一药物的研究进展，并及时为大家带来最新的资讯。
了解更多药物资讯及最新临床试验项目，可以联系全球肿瘤医生网医学部(400-666-7998)。
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