什么是NTRK基因融合,NTRK基因融合检测怎么做,NTRK突变靶向药有哪些,全球十大NTRK靶向新药临床试验研发进展一览
近两年,NTRK基因无疑成为全球最火的抗癌靶点之一，因为这是目前在全球首个被发现的不区分癌种的可用药基因。
目前国际上的NTRK抑制剂不断传来好消息，两款疗效卓越的靶向药物拉罗替尼和恩曲替尼已经上市，客观缓解率分别高达75%和57.4%，引起了巨大的轰动，自此无论是常见癌症还是罕见癌症，早期还是晚期，只要存在特定的突变，就可能通过这些广谱抗癌药重获新生。目前这两款药物每年可以帮助成千上万的人，很多NTRK融合癌症患者接受治疗后重新回到了正常生活。
近期国内也传来重磅喜讯：
5 月 20 日，CDE 官网显示，拜耳在国内递交硫酸 Larotrectinib 胶囊上市申请并获受理(受理号：JXHS2101015)。这意味着，全球首款不区分肿瘤来源的泛癌种靶向药有望在国内获批，相信在不远的将来，国内的癌症患者会迎来这款“治愈系”抗癌药。详情点击：“传奇”抗癌药24小时击退肿瘤!对17类癌症有效!已上市
NTRK基因成为了新一代“钻石”靶点，成为全球研发的热点，全球肿瘤医生网医学部查阅了大量文献，为大家整理了关于NTRK靶点的最新研发进展，希望给大家带来战胜癌症信心。
什么是NTRK基因
NTRK(NeuroTrophin Receptor Kinase)全称神经营养因子受体络氨酸激酶，包含NTRK1、NTRK2 和 NTRK3，分别编码原肌球蛋白受体激酶(TRK)家族TRKA、TRKB 和 TRKC 三种蛋白。在健康组织中，NTRK通路参与神经系统的发育和功能以及细胞存活，在健康组织中起重要的作用。
什么是NTRK融合
当NTRK基因家族，包含NTRK1、NTRK2和NTRK3，任何一个基因如果和其他的基因发生了融合突变，那么就会导致癌细胞异常活性，驱动肿瘤的发生。比如目前，婴儿纤维肉瘤，先天性中胚层肾病和分泌性乳腺癌都显示出ETV6-NTRK3融合，就是ETV6和NTRK3基因发生了融合，以及TPM3-NTRK1，就是TPM3和NTRK1基因发生了融合。
NTRK在各类癌症中的突变频率
目前已发现NTRK融合存在于超过25类癌症中，包括乳腺癌、结直肠癌、肺癌、甲状腺癌等，成人和儿童患者都可以使用。其中，NTRK在成人分泌型乳腺癌和涎腺分泌样癌，及婴儿纤维肉瘤的突变频率高达75%，强烈建议这几类患者检测NTRK基因。
如何检测NTRK基因
NTRK基因融合并不常见，在中国常见的肺癌，乳腺癌，结直肠癌中，只有1%~5%的患者存在这种突变，而一些罕见的癌症，比如婴儿纤维肉瘤和分泌型乳腺癌，存在NTRK融合的频率却高达90%~100%。
目前，有多种方法可用于检测NTRK基因融合，包括FISH、IHC、NGS和PCR检测，其中，NGS二代测序最具优势。此外，FDA已经专门批准了NTRK的检测产品。
FDA批准的NTRK靶向药有哪些
目前，全球上市的用于治疗NTRK融合基因实体瘤的药物有两个，分别是拜耳/LOXO的拉罗替尼(2018年11月被FDA批准上市)以及罗氏的恩曲替尼(2019年8月被FDA批准上市)。这两款药物成为癌症疗法从“基于癌症在体内的起源”转向“基于肿瘤的遗传特征”这一演变过程中的重要里程碑。
用品信息拉罗替尼恩曲替尼
| 药品信息 | 拉罗替尼 | 恩曲替尼 |
| 通用名 | Vitrakvi | Rozlytrek |
| 英文名 | Larotrectinib | Entrectinib |
| 代号 | LOXO-101 | RXDX-101 |
| 生产厂家 | 拜耳 | 罗氏 |
| 作用靶点 | NTRK | NTRK/ROS1/ALK |
| 上市时间 | 2018年11月26日 | 2019年8月16日 |
拉罗替尼&恩曲替尼最新免费用药招募信息
拉罗替尼(Larotrectinib)和恩曲替尼已经正式在国内开展临床试验并引起了广泛的关注，这意味着，国内的患者也终于有机会免费用上这两款美国上市的天价抗癌“特药”!
适合患者：
经组织学或细胞学确诊为局部晚期或转移性实体瘤，携带NTRK1/2/3基因融合/重排，且不同时存在第二种致癌因素(例如EGFR、KRAS)
入组标准(部分)：
1. 经组织学或细胞学确诊为局部晚期或转移性实体瘤，而且根据Foundation Medicine, Inc.或CLIA认证或同等机构认可的携带融合蛋白的NTRK1/2/3的实体瘤，且不同时存在第二种致癌因素(例如EGFR、KRAS);
2. 根据当地采用RECIST v1.1进行的评估，疾病可测量。
申请方式：
做过基因检测的病友，请将基因检测报告，诊断报告电子版或拍照发送至doctor.huang@globecancer.com,邮件中留下联系方式，医学部将为您全面分析检测报告，匹配能够入组的临床试验，以及有无新药可以使用。
全球NTRK最新药物研究进展盘点
除了拉罗替尼和恩曲替尼，全球对于NTRK药物的研发正在如火如荼的进行中，给更多的患者带来新希望!全球肿瘤医生网医学部查阅了大量文献，为大家整理了目前最全的，美国和中国正在研发的八大NTRK抑制剂的最新进展和招募信息，希望给病友们更多的选择和希望。
美国NTRK临床试验
01、客观缓解率高达91%!新一代"传奇"抗癌药TPX-0005再创新纪录
Repotrectinib(瑞波替尼，代号TPX-0005)是美国TP Therapeutics公司研发的第二代ALK/ROS1/TRK抑制剂，也是新一代的广谱抗癌药，临床证实其抗ROS1能力可以达到克唑替尼和恩曲替尼(Entrectinib，Etreso)的90倍以上!抗TRK的能力是拉罗替尼(Larotrectinib，Vitrakvi)的100倍!
这款全新一代的ROS1，pan-TRK和ALK抑制剂，是一种经过特殊设计的低分子量大环TKI，具有高度选择性，对ROS1，TRKA-C和ALK具有很高的效力。最重要的是，repotrectinib 能够克服临床中出现的所有已知ALK,ROS1和NTRK耐药问题。
目前Repotrectinib在ROS1、NTRK和ALK阳性的各类实体瘤中显示出强大的抗癌活性。
目前repotrectinib已获四项FDA特别审批通道认证。好消息是Repotrectinib的全球II期注册研究TRIDENT-1已正式在国内开始开始招募患者了，这意味着国内的患者有机会免费接受最前沿抗癌药物的治疗，想参加的患者尽快联系全球肿瘤医生网医学部吧!
02、克服拉罗替尼耐药,第二代NTRK抑制剂LOXO-195问世
科学家经过研究，发现LOXO-101耐药机理和EGFR情况很像，主要是靶点本身(TRK基因)产生了新的突变，比如TRKA出现G595R突变，或者TRKC出现G623R突变。
根据这个发现，第二代TRK靶向药物LOXO-195已经出炉，专门来对抗耐药新突变。
结果十分乐观!
在美国亚特兰大AACR会议上公布的最新研究显示：在使用一代TRK抑制剂治疗耐药后，LOXO-195最终可能是一种有意义的治疗方法。”
这是一项一期试验，所以入组的患者不多，一共有31名之前曾接受过至少一种第一代TRK靶向治疗的患者入组，包括7名儿童和24名成人。包括15种类型的肿瘤，最常见的是肉瘤(16%)，胃肠道间质瘤(13%)，胰腺癌(12%)和乳腺癌(各20%)。其中21例接受过拉罗替尼larotrectinib，9例接受过恩曲替尼entrectinib，1例接受过PLX7486。平均接受治疗的时间为11个月。
截至2018年12月3日，29名患者的治疗效果可以评估，10名患者(34%)出现完全缓解或部分响应。 另外9名患者病情稳定。
“LOXO-195在剂量小于或等于100 mg BID时耐受良好; 最佳剂量和时间表仍在探索中。
03、第二代ROS1/NTRK双靶点抗癌药Taletrectinib
Talectrectinib代号为DS-6051b/AB-106，是一款新型、有效、选择性高的下一代ROS1和NTRK双靶点小分子抑制剂，可穿越血脑屏障。这款抗癌新药是2018年底从日本第一三共株式会社独家引进，早期临床试验结果显示，AB-106具有以下特点：
●对ROS1及NTRK1-3具有高效抑制作用，对克唑替尼的主要耐药位点ROS1 G2032R同样具有高效抑制作用。
●安全性好，应答率高，有效持续时间长，带给病人更长的无疾病进展生存期。
●对克唑替尼治疗失败的ROS1阳性非小细胞肺癌患者及脑转移患者也有疗效。
●跨癌种，有ROS1或NTRK融合突变就可适用。
根据中国国家药监局药品审评中心公示，目前小分子酪氨酸激酶抑制剂在研药物AB-106胶囊已于近日获得2项临床试验默示许可。一项拟开展的适应症为携带NTRK1、NTRK2、NTRK3融合基因的不分瘤种的实体瘤;另一项拟开展适应症为携带ROS1融合基因的非小细胞肺癌(NSCLC)。
需要提醒大家的是，即使是标准治疗方案失败，也可以尝试进行基因检测，一旦存在ROS1，NTRK1、NTRK2或者NTRK3基因融合，就可以尝试这些特效的广谱抗癌药。做过基因检测的病友，可以将报告发送至全球肿瘤医生网医学部申请，我们的专家将为您全面分析检测报告，匹配能够入组的临床试验，以及有无新药可以使用。
中国NKTR临床试验
曾经，这种先进的治疗药物技术一直掌握在医疗发达国家，很多病友只能苦苦等待国内的临床试验审批等一列流程走完，但是癌症患者真的等不起，有无数的病友们在等待中遗憾离开。这一切将被改写!近两年我们国家的创新抗癌药物研发迅速发展，目前已有5款在研NTRK抑制剂进入临床研究中，中国的病友们终于迎来新希望!
01、ICP-723
ICP-723是一种国内研发的第二代泛酪氨酸受体激酶(泛TRK)小分子抑制剂，用于治疗不同肿瘤类型的神经营养性酪氨酸激酶(NTRK)阳性的肿瘤患者以及由于抗性TRK基因突变而对第一代酪氨酸激酶(TRK)抑制剂产生耐药性的患者。2019年3月17日，ICP-723片申报临床试验申请，目前已正式开始招募患者。
作用靶点:NTRK
招募信息:一项评价 ICP-723 在实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学的多中心、非随机、开放性Ⅰ/Ⅱ期临床试验
推荐指数:★★★★★
02、TL118
TL118胶囊是一款国产“不限癌种”NTRK融合基因突变靶向药，全球上市的同样用于治疗NTRK融合基因实体瘤的药物有两个，分别是拜耳/LOXO的拉罗替尼(2018年11月被FDA批准上市)以及罗氏的恩曲替尼(2019年8月被FDA批准上市)。目前国内已开展TL118治疗晚期NTRK融合实体肿瘤的临床试验。
作用靶点:NTRK
招募信息:TL118胶囊在NTRK基因融合的晚期恶性实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学特征的剂量递增、开放的I期临床试验
推荐指数:★★★★★
03、SIM-1803
SIM-1803是自主研发的二代抗肿瘤NTRK多激酶小分子抑制剂，能够潜在靶向NTRK、ROS1和ALK原发性突变和NTRK、ROS1继发性耐药突变，已获得新药临床批文，目前已正式在中国启动I期临床试验并招募患者。
作用靶点:NTRK/ROS1/ALK
招募信息:接棒“治愈系神药”!多款二代NTRK抑制剂震撼亮相，力克耐药突变!
推荐指数:★★★★★
04、HG030
HG030是一种结构新颖，高活性、高选择性的二代Trk口服小分子抑制剂，并同时对ROS1也有抑制活性。临床前研究数据显示HG030具有良好的成药属性，在多种携带Trk突变及ROS1的肿瘤模型中展示出优异的抗肿瘤活性。HG030拟用于携带NTRK及ROS1融合基因的局部晚期或转移性实体瘤患者的治疗。
2020年3月30日，根据中国国家药监局药品审评中心公示，小分子酪氨酸激酶抑制剂HG030已获得临床实验许可。目前已正式开展临床试验，招募患者中。
05、BPI-28592
BPI-28592是一种新型强效、高选择性的原肌球蛋白受体激酶二代口服小分子抑制剂，可覆盖多种癌种，拟用于携带TRK基因变异的局部晚期或转移性实体瘤患者的治疗。当前，Larotrectinib和Entrectinib2款TRK抑制剂分别在美国和日本上市，中国区域尚未有TRK抑制剂上市。目前这款药物正在开展临床试验，招募患者中。
NTRK基因开启泛癌种治疗的宝藏之"钥"
总结一下，目前多款针对NTRK的药物临床证实效果显著，并且都是广谱抗癌药物，对很多不同肿瘤都有效，因此需要提醒大家的是，即使是标准治疗方案失败，也可以尝试进行基因检测，一旦存在ALK,ROS1，NTRK1、NTRK2或者NTRK3基因融合，就可以尝试这些特效的广谱抗癌药。做过基因检测的病友，可以将报告发送至全球肿瘤医生网医学部申请，我们的专家将为您全面分析检测报告，匹配能够入组的临床试验，以及有无新药可以使用。
1.请将基因检测报告，诊断报告电子版或拍照发送至doctor.huang@globecancer.com,邮件中留下联系方式，医学部收到报告分析完毕后一个工作日内电话联系。
2.直接致电全球肿瘤医生网医学部400666798进行评估.
目前已经上市的多款广谱抗癌药：拉罗替尼，恩曲替尼，LOXO-292等仍在国内的招募仍在进行，由国内肿瘤领域权威的几家医院率先开展。以前这些美国研发上市的抗癌新药对于国内的患者来说遥不可及，近两年随着国家的重视，加快了各类抗癌药物研发上市的审批速度，让更多国外的新药好药，也能造福国内的癌症患者。希望这款药物能尽快在国内完成临床试验，顺利上市，造福患者。
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