KRAS突变靶向药物,史上最难治的靶点KRAS G12c抑制剂临床试验招募开始了
KRAS G12c抑制剂临床试验招募
近10年，癌症基因组测序取得了前所未有的突破，各类致癌突变如EGFR,ALK,NTRK,MET,BRAF....的发现，使癌症学家们不断努力研发出一代又一代靶向药物，让癌症患者的治疗选择更多，生存期更长，生活质量更高。
然而，作为人类癌症中最臭名昭著的致癌基因之一-KRAS基因，早在几十年前研究人员就已经将KRAS确定为癌症的重要治疗靶点，但遗憾的是从发现这一靶点至今的30年里，没有任何一款直接针对KRAS突变的靶向药物获批。因此，人们一直认为KRAS是一种“坚不可摧”蛋白质。
今天，我们终于迎来好消息，针对KRAS g12c突变的非小细胞肺癌患者，一款国产新药物已经正式开始招募患者了!(注：非AMG510等美国药物)
入组标准(部分)：
1.年龄18岁及以上的男性或女性受试者;
2.具有组织学证实的局部晚期、不可切除和/或转移性非小细胞肺癌的受试者;
3.受试者在肿瘤组织、血液、胸腔积液或其他含有癌细胞或DNA的样本中证实携带KRASG12C突变;
4.根据RECIST v1.1具有可测量病灶的受试者。
想申请的患者可以联系全球肿瘤医生网将医学部进行初步评估，我们也将及时为大家提供招募信息。
(注：请将基因检测报告，诊断报告电子版或拍照发送至doctor.huang@globecancer.com,邮件中留下联系方式，或直接致电医学部，医学部收到报告分析完毕后一个工作日内电话联系，为您全面分析检测报告，匹配能够入组的临床试验，以及有无新药可以使用)
史上最难治靶点-KRAS
RAS家族基因的发现是癌症研究中的一个关键里程碑!RAS基因的突变会导致永久性的“打开”开关，进而导致细胞不受控制的恶性增值和分裂，从而发生癌症。RAS突变引起的癌症占所有人类癌症的近四分之一，每年在全球造成100万人死亡。
这个家族有三种类型，分别称为NRAS，HRAS和KRAS。尽管这三种突变均可导致癌症，但KRAS是最常见的致癌基因(所有RAS突变的85%)，存在于90%的胰腺癌中，30-40%的结肠癌中，15-20%的肺癌中(大多为非小细胞肺癌)。
既往，KRAS 突变患者一旦化学疗法或免疫疗法失败，完全没有可用的靶向治疗方案，预后极差!近期，针对这一特定的突变类型，终于迎来了曙光!
人类癌症中RAS基因突变的频率和分布
KRAS中的钻石突变"KRAS G12C"
近年来，研究人员发现，KRAS G12C是一种特定的KRAS亚突变，是第12个密码子的甘氨酸被半胱氨酸取代，约占所有KRAS突变的44%，其中非小细胞肺癌腺癌中最常见，占14%，其次是大肠腺癌占3~4%，胰腺癌占2%，全球每年超过100000人确诊为KRAS G12C突变。
KRAS G12C在各类癌症中的突变频率
近两年，针对这一特定突变亚型的两大新药取得重大突破!
01、疾病控制率80.6%!首个挑战KRAS的革命性新药Sotorasib即将上市
经过了30年的心血，Sotorasib(AMG510)终于在2013年被研发成功，成为首个进入临床试验的KRAS抑制剂。
AMG510是专门针对KRAS G12C这种突变亚型的，具有很高的选择性，能与6,000多种蛋白质中的KRAS G12C特异性结合，锁定并令其失活。
AMG510一问世就迅速火遍了肿瘤界和病友圈，登上了Nuture等顶级期刊，并在ASCO,AACR肿瘤学盛会上发表，取得了突破性的成就，使小鼠肿瘤消失，并使肺癌患者的肿瘤缩小，并且迄今为止在临床研究中没有发现剂量限制性毒性。
这款药物已在多种实体瘤中显示出巨大潜力。
非小细胞肺癌
在2021年2月19日，FDA已对革命性新药AMG510进行了优先审查，用于治疗至少经过一次全身性治疗的携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者，预计将于2021年8月16日之前上市。
临床数据显示，携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者接受AMG510治疗后，客观缓解率(ORR)为37.1%，其中包括3例完全缓解和43例部分缓解，疾病控制率为80.6%。中位反应持续时间为10个月。
结直肠癌
在结直肠癌中，大概有40%的患者会出现KRAS突变，当存在这种突变的时候，使用EGFR抑制剂会产生抗药性，临床治疗非常困难，预后差。AMG 510是第一种进入可用于KRAS G12C结直肠癌患者的抑制剂。
最新的结直肠癌数据显示，42名KRAS G12C突变患者都接受了临床标准治疗方案，包括5-氟尿嘧啶(5-FU)，伊立替康和奥沙利铂[FOLFIRI] 发生耐药或进展。对于如此难治的患者，在接受AMG510治疗后3名患者肿瘤缩小，大约29名患者病情稳定，总体而言，客观缓解率和疾病控制率分别为7.1%(3/42)和76.2%(32/42)。目前二期的临床试验正在进行中。
AMG510将是第一个针对KRAS基因突变而批准的靶向药，打开了历史性的缺口!我们期待这一革命性药物能尽快上市，给KRAS突变的患者带来救赎!
02、疾病控制率高达96%!KRAS新药MRTX849对多种实体瘤有效
Adagrasib(MRTX849)是一款针对KRAS G12C突变体的特异性优化口服抑制剂。通过在非活性状态下与KRAS G12C不可逆转地选择性结合，阻止其发送细胞生长信号并导致癌细胞死亡。MRTX849在治疗携带KRAS G12C基因突变的非小细胞肺癌(NSCLC)和结直肠癌(CRC)及其他实体肿瘤时表现出可喜的安全性和抗癌活性。
01.非小细胞肺癌-疾病控制率96%
丹娜法伯癌症研究所Lowe胸腔肿瘤学中心主任Pasi A.Jänne博士报告说，在参加该试验的51名KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者中，客观缓解率高达45%，这意味着将近一半的患者在接受Adagrasib(MRTX849)治疗后，肿瘤病灶缩小了30%以上，并且没有进展或扩散。51名患者中的49例实现了部分(PR)或完全缓解(CR)或疾病稳定(SD)，疾病控制率高达96%。下面这张瀑布图清晰的反映出每天接受600 mg Adagrasib(MRTX849) 治疗的非小细胞肺癌患者有96%(49/51)观察到临床获益(DCR)。
有70%(16/23)的响应者肿瘤缩小40%以上。
此外，Adagrasib(MRTX849)可以穿透血脑屏障，对于脑转移的患者也有效，会议上报道了一个患者案例：
一位77岁的女性KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者，既往接受了多种方案的放化疗，PD-1治疗，仍然无法阻止病情进展，出现肝脏和脑部的多发转移，临床上已经没有更好的治疗方案，在接受试验性药物Adagrasib(MRTX849)治疗后7个周期后，肺部病灶缩小67%，脑部病灶消退了!目前仍在接受治疗。
这个数据意义非比寻常，将给KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者新的治疗机会。
02.结直肠癌-疾病控制率94%
本次会议上，田纳西州肿瘤医院Sarah Cannon研究所肺癌研究计划和药物开发副主任Melissa L. Johnson博士介绍了31位患有结直肠癌及其他实体瘤的参与者的结果，非常振奋人心。
在可以评估的18名大肠癌患者中，3名(17%)患者客观缓解，其中两名仍在接受治疗。其中17名患者(94%)疾病得到控制，其中12名患者仍在接受治疗。18名患者中有10名已经接受了四个月以上的治疗。
03.其他实体肿瘤-疾病控制率100%
在可评估的其他实体瘤的六名患者中，其中1例子宫内膜癌，1例胰腺癌，1例卵巢癌和1例胆管癌达到部分缓解。2名阑尾癌患者病情稳定。所有六名患者仍在接受治疗。这意味着疾病控制率达到了100%!
此外，研究人员并没有满足于现状，因为现实中还存在着各种难治性的患者，因此，研究人员正在考虑将Adagrasib(MRTX849)与其他靶向治疗药物结合使用，比如派姆单抗，用于结肠癌的西妥昔单抗，用于NCSLC或结肠癌的SHP-2抑制剂TNO-155，以及用于NSCLC的阿法替尼等等。
比如这位53岁的男性非小细胞肺癌患者，已经接受了数不清的化疗和免疫治疗，但是病情还是进展了，大家可以很清楚的看到他的双肺填满了肿瘤，属于非常晚期的难治性患者，在接受Adagrasib(MRTX849)联合TNO-155治疗一个周期后，颈部的肿块变平，他已经不再需要吸氧和轮椅，3个周期后，肿瘤就奇迹般的开始缩小了，影像学检查证实肿瘤减少了60%!
KRAS G12D抑制剂MRTX1133曙光初现
此外，在KRAS的亚型中，KRAS G12D也是一种常见的亚突变，其中结直肠癌占45%，胰腺癌占45%，非小细胞肺癌占17%。近期，一款有效，选择性和可逆性KRAS G12D抑制剂MRTX1133显示出巨大潜力。研究表明，MRTX1133能够结合并抑制处于活动和非活动状态的突变KRAS蛋白。在细胞测定中，MRTX1133对KRAS G12D的选择性是野生型KRAS的1000倍以上。
目前，MRTX1133在多类实体肿瘤的模型中显示出个肿瘤中显示出肿瘤消退的潜力，包括胰腺癌和结肠直肠癌。
MRTX1133是一种潜在的一流KRAS抑制剂，它将在2021年上半年继续进行临床试验。
新型癌症疫苗mRNA-5671可针对多种KRAS突变
除了KRAS G12C，G12D，kras还有很多其他的亚型，比如G12V和G13D等。
目前，默克公司和Moderna公司正在开发一种全新的癌症疫苗mRNA-5671，这是一种专门针对KRAS G12C，G12D，G12V和G13D等多种突变体的癌症疫苗。
除了Mirati公司的MRTX849，MRTX1133和安进公司的AMG 510，新型疫苗mRNA-5671外，一种称为羟氯喹的自噬抑制剂和一种阻断MAPK途径中蛋白质的药物trametinib(曲美替尼 Mekinist)一起治疗可以减缓在移植了KRAS- 突变的人胰腺肿瘤的小鼠中肿瘤生长并延长存活时间。由于KRAS基因在近30%的癌症中发生突变，包括结肠直肠癌和肺癌，因此这种方法可能适用于很多人。
KRAS患者迎来春天!众多新药在路上
AMG510是第一个针对KRAS基因突变而批准的靶向药，打开了历史性的缺口，给KRAS突变的患者带来救赎!
更令人振奋的是，除了上述的药物，勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)，礼来(Lilly)，诺华(Novartis)等多家国际制药巨头也在开发直接靶向KRAS或者KRAS信号通路靶点的创新疗法。让我们拭目以待，期待更多新药早日上市，造福大众!
好消息是，针对KRAS g12c突变的非小细胞肺癌患者，一款国产新药物已经正式开始招募患者了!(注：非AMG510等美国药品)
入组标准(部分)：
1.年龄18岁及以上的男性或女性受试者;
2.具有组织学证实的局部晚期、不可切除和/或转移性非小细胞肺癌的受试者;3.受试者在肿瘤组织、血液、胸腔积液或其他含有癌细胞或DNA的样本中证实携带KRASG12C突变;
4.根据RECIST v1.1具有可测量病灶的受试者。
想申请的患者可以联系全球肿瘤医生网将医学部进行初步评估，我们也将及时为大家提供招募信息。
(注：请将基因检测报告，诊断报告电子版或拍照发送至doctor.huang@globecancer.com,邮件中留下联系方式，或直接致电医学部4006667998，医学部收到报告分析完毕后一个工作日内电话联系，为您全面分析检测报告，匹配能够入组的临床试验，以及有无新药可以使用)
KRAS突变患者福利,快参加方舟计划
"方舟援助计划"“由全球肿瘤医生网联合无癌家园、权威基因检测机构、国际药厂、知名肿瘤中心发起的针对癌症基因突变肿瘤患者的活动。本计划旨在降低肿瘤患者基因检测费用，为患者提供上市新药和未上市新药免费治疗的机会。参加“方舟援助计划”!为肿瘤患者持续提供抗癌药物带来的生存希望!
想参加的病友可以将基因检测报告，诊断报告电子版或拍照发送至doctor.huang@globecancer.com,邮件中留下联系方式，医学部收到报告分析完毕后一个工作日内电话联系或直接致电全球肿瘤医生网医学部400-666-7998评估。
"方舟计划一"-基因检测支持
全基因检测的市场价格在15000~20000之间，属自费项目，对于很多家庭来说仍是一笔不小的费用。方舟援助计划将为符合条件的患者提供经济援助，帮助病友减轻经济负担。
方案一经过指定基因检测机构付费检测，发现指定基因突变的患者，并成功入组相关新药临床研究的患者，可获得5000元基因检测经济援助。
方案二经过指定基因检测机构付费检测，未发现指定突变的患者，可获得1000元基因检测经济援助。
方舟援助计划覆盖的基因突变
实体肿瘤存在以下基因突变：EGFR、KRAS、ERBB2、BRAF、PIK3CA、AKT1的驱动突变以及ALK、ROS1、RET、NRG1、NTRK1/2/3、FGFR1/2/3/4、MET、EGFR、BRAF、ETV6基因的融合与跳切等。(随新药研制进度，基因突变种类和范围会不断扩大，并不限于上述突变其他靶点可联系医学部进行解读及有无援助政策)
参加方舟援助计划流程
1.按要求提交病理组织切片或者基因检测报告;
2.全球肿瘤医生网医学部分析基因检测报告，或送基因检测机构进行检测;
3.如有符合新药适应症的基因突变，全球肿瘤医生网医学部协助患者对接国际药厂和医院研究中心专家;
4.患者成功加入新药治疗研究后，给予相应基因检测经济援助;
5.未发现突变靶点或发现靶点但未能入组相关临床试验，给予相应基因检测经济援助。
"方舟计划二"-抗癌新药免费
通过“方舟援助计划”检测出有意义基因突变或基因检测报告显示相关突变，将优先为患者参加国内及国际抗癌新药临床试验项目筛选。这些新药临床项目均在国内北上广等权威三甲医院开展，患者可以与国内知名专家对接，接受与国际同步开展的国际多中心新药临床研究。以上药物均可申请。
参考资料：
https://provisionhealthcare.com/2021/02/26/proton-therapy-lowers-risk-heart-radiation-cancer-treatment/
https://www.onclive.com/view/the-many-shades-of-kras-investigators-seek-to-exploit-heterogeneity-in-mutations
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