靶向PD-L1靶点的PD-L1-CAR-T细胞免疫疗法为85%的非小细胞肺癌患者带来新希望

2021-06-161881

　　肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因。在美国，每年约有 234,000 例肺癌病例被诊断出，其中 154,050 例死亡。大约 85% 的肺癌患者患有非小细胞肺癌 (NSCLC)，其中超过 40% 被诊断患有转移性疾病。尽管针对肺癌的药物开发取得了重大进展，但在过去的三十年中，肺癌的预后并没有显着改善。即使采用目前的靶向治疗，大多数患者最终还是会出现疾病复发。

　　对于难治性癌症患者，免疫疗法是一种很有前景的治疗方法。

　　嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞疗法已成功用于血液肿瘤，但未用于实体瘤。髓源性抑制细胞产生的肿瘤微环境;调节性 T 细胞;免疫抑制细胞因子，如白细胞介素 (IL)-10 和转化生长因子-β;和配体对肿瘤表达的T细胞抑制性信号传导受体，例如PD-1和CTLA-4，有助于衰减的持久性和CAR T细胞的实体瘤的抗肿瘤功效。添加检查点抑制剂已被用于提高CAR-T细胞功效。表明肿瘤微环境中肿瘤细胞或树突状细胞和巨噬细胞上的PD-L1对肿瘤免疫具有功能上显着的抑制作用。

　　PD-L1的高表达在非小细胞肺癌患者的肿瘤细胞中发现，并分泌该抗PD-L1抗体CAR-T细胞已经证明，在人源化小鼠模型中有希望的功效。在这项研究中，我们证明了 PD-L1-CAR T 细胞在体外具有显着的抗肿瘤活性，并导致小鼠PD-L1高NSCLC 异种移植肿瘤的长期缓解。

　　此外，放疗表现出与 PD-L1-CAR T 细胞的协同活性，可能是通过允许CAR-T细胞迁移到由 PD-L1低NSCLC 细胞产生的肿瘤。我们的研究结果提供了临床前证据，支持CAR-T细胞靶向 PD-L1 来治疗 NSCLC 和潜在的其他类型的实体恶性肿瘤。

　　获得CAR-T细胞免疫疗法治疗

　　1、收集 T 细胞

　　首先，使用称为白细胞去除术的程序从患者血液中去除白细胞(包括 T 细胞)。在此过程中，患者通常躺在床上或坐在躺椅上。需要两条静脉输液管，因为血液通过一条线排出，白细胞被分离出来，然后血液通过另一条线回到体内。有时会使用一种特殊类型的静脉导管，称为中心静脉导管，它内置有两条静脉导管。

　　在手术过程中，患者需要保持坐姿或躺下 2 至 3 小时。有时，白细胞去除术期间血钙水平会下降，这会导致麻木和刺痛或肌肉痉挛。这可以通过更换钙剂来轻松治疗，钙剂可以通过口服或静脉注射给药。

　　2、制作CAR-T细胞

　　去除白细胞后，T 细胞被分离出来，送到实验室，并通过添加特定嵌合抗原受体 (CAR) 的基因进行改变。这使它们成为CAR-T细胞。然后这些细胞在实验室中生长和繁殖。制造这种疗法所需的大量CAR-T细胞可能需要数周时间。

　　3、接受CAR-T细胞输注

　　一旦制造出足够多的CAR-T细胞，它们就会返回给患者。在CAR-T细胞输注前几天，患者可能会接受化疗以帮助降低其他免疫细胞的数量。这使CAR-T细胞有更好的机会被激活以对抗癌症。这种化学疗法通常不是很强，因为当有一些癌细胞要攻击时，CAR-T细胞效果最好。一旦CAR-T细胞开始与癌细胞结合，它们的数量就会开始增加，并可以帮助摧毁更多的癌细胞。

　　获批的CAR-T细胞免疫疗法

　　CAR-T细胞疗法已被 FDA 批准用于治疗某些类型的淋巴瘤和白血病，以及多发性骨髓瘤。CAR-T细胞疗法通常在尝试其他类型的治疗后使用。

　　目前批准的CAR-T细胞免疫疗法的例子包括：

　　Tisagenlecleucel，也称为 tisa-cel (Kymriah)

　　Axicabtagene ciloleucel，也称为 axi-cel (Yescarta)

　　Brexucabtagene autoleucel，也称为 brexu-cel (Tecartus)

　　Lisocabtagene maraleucel，也称为 liso-cel (Breyanzi)

　　idecabtagene vicleucel，也称为ide-cel(Abecma)

　　许多其他CAR-T细胞免疫疗法(和类似类型的治疗)现在正在临床试验中进行研究，大家可以致电全球肿瘤网医学部(400-666-7998)进行初步的评估。

　　资料参考：

　　https://www.cancer.org/treatment/treatments-and-side-effects/treatment-types/immunotherapy/car-t-cell1.html

　　https://www.nature.com/articles/s41389-020-00257-z#Fig1