溶瘤病毒联合CAR-T细胞免疫疗法,两大抗癌"黑科技"联手,突破癌细胞的最后一层防线

　　近日，著名的美国非盈利研究和治疗中心希望之城(City of Hope)与澳大利亚生物技术公司Imugene达成专利许可协议，将共同研究一种溶瘤病毒联合CAR-T细胞免疫疗法的治疗方案在实体瘤中的应用。

　　溶瘤病毒和CAR-T疗法都是癌症免疫治疗中被誉为“黑科技”的新兴技术，在临床试验及应用之中，为许多末线、难治的癌症患者带来了治愈的“奇迹”。这两种方案的携手，有望在两个方面带来颠覆性的突破——根除肿瘤，以及避免复发。

　　两大抗癌"黑科技"联手,创造56%的完全缓解

　　研究者们在小鼠身上完成了初步的试验。这些小鼠经过了特殊的培育，是一些拥有与患者相似病灶的患癌“模型”。

　　研究者使用包含溶瘤病毒OVm19t以及CAR-T疗法在内的多种不同方案来干预(或者说治疗)这些患癌的小鼠，并得到了一些颇有价值的对照结果。

　　试验一

　　不同试验数据对比

　　在相同的小鼠模型中，研究者分别采用了仅使用转染试剂(相当于安慰剂，左1)、仅使用CAR-T(左2)、使用溶瘤病毒OVm19t与转染试剂(左3)以及使用溶瘤病毒OVm19t和CAR-T(左4)四种方案来进行干预。

　　这些方案得到了不同的完全缓解率(CR)结果。其中，使用使用溶瘤病毒OVm19t和CAR-T联合方案进行干预的小鼠模型，完全缓解率最高，达到了56%!显著超过了仅使用溶瘤病毒OVm19t的22%和仅使用CAR-T的0%。

　　这两种方案的联合，确实能够获得更好的效果!

　　试验二

　　小鼠试验数据对比

　　放射线检测的结果也印证了这一点。使用了溶瘤病毒OVm19t联合CAR-T治疗的小鼠，生存天数明显地超过了其它方案，且癌细胞的扩增速度明显更慢。

　　抗癌"黑科技"之CAR-T细胞疗法

　　相信不少患者对于CAR-T疗法已经有了一个比较初步的了解。

　　免疫细胞是人体内自然拥有的一支抗癌“军团”，健康人正是凭着它们的力量免于遭受包括癌症等在内的各类疾病。但在癌症患者体内，这支“军团”或力量衰弱、或受到限制、或找不到癌细胞、或被阻拦在癌细胞生存的区域之外，总之最后的结局都是无法清除癌细胞。

　　CAR-T疗法正是一种借助免疫细胞杀伤癌细胞的治疗方案。治疗时，医生(研究者)会首先取得一些来自患者自体或一些其它健康供体的免疫T淋巴细胞，在实验室内经过一系列操作，为它们添加上一个能够更好地识别出癌细胞的“嵌合抗原受体”，即“CAR”。

　　然后，研究者会继续将这些修饰完成的CAR-T细胞的数量扩增至百万、千万或上亿，并在治疗时回输入患者体内。这样一方面解决了癌症患者体内免疫细胞力量衰弱的困境，一方面也提升了免疫细胞识别癌细胞的能力。

　　目前，CAR-T细胞疗法是细胞免疫治疗领域发展最快、疗效最好、可信度也最高的一个类型，各类临床试验项目如井喷般涌现，广泛覆盖各类血液系统肿瘤、实体瘤。大家可以通过进一步的咨询(400-666-7998)了解或申请参与CAR-T的临床试验项目。

　　抗癌"黑科技"之溶瘤病毒

　　溶瘤病毒的临床试验出现得比较早，但近几年才有逐渐普及的趋势。随着我国对于这种疗法的重视程度增加，连续颁布多份相关规范，患者们对于这种治疗手段的认知也逐渐增强。

　　从原理上来说，溶瘤病毒是一种经过了基因筛选或编辑的病毒。它们失去了对于正常人体细胞的杀伤能力，但相应地，将对于癌细胞的杀伤能力最大化，做到了“以毒攻毒”。

　　简单来说，这是一种利用癌细胞的“特长”来杀死癌细胞的手段。

　　经过基因修饰之后，溶瘤病毒缺失了一些正常病毒拥有的功能，它们不再能够阻止细胞“自杀”。因此，在溶瘤病毒感染健康细胞后，健康细胞可以通过“自杀”来阻止病毒的复制及在附近传播;而癌细胞已经放弃了“自杀”的能力，因此溶瘤病毒可以安心地在这个不会死亡的细胞中复制，并将它“撑爆”，释放更多溶瘤病毒进入肿瘤病灶之中。

　　CAR-T治疗实体瘤缺乏"靶标"?用病毒来"创造"

　　事实上，早在2019年，Imugene的研究者就曾经发表论文，开创性地提出了使用溶瘤病毒辅助CAR-T疗法、进一步增强疗效的这种联合免疫方案。

　　 CAR-T联合溶瘤病毒

　　研究者指出，这种方案有望解决目前CAR-T疗法治疗实体瘤时最大的困扰，突破瓶颈。

　　目前为止，CAR-T疗法已经在各类血液系统肿瘤(包括白血病与淋巴瘤)的治疗中“大展身手”，将患者的完全缓解率提升到了一个全新的高度;在各类实体瘤的治疗中也有了初步的成果，但仍存在一定的困扰——由于缺乏像血液系统肿瘤一样明确的靶标，因此实体瘤CAR-T疗法的响应率尚且未能达到血液瘤CAR-T疗法的水平。

　　为了进一步提升CAR-T的疗效，研究者尝试了各种各样的方案，包括寻找新靶点，以及CAR-T疗法与其它治疗手段的联合治疗方案。

　　在与CAR-T联合的应用中，溶瘤病毒发挥的重要作用有三个。

　　第一，标记癌细胞

　　溶瘤病毒是一种经过了筛选或基因编辑的病毒，它们难以对正常细胞造成致命威胁，却能够在癌细胞内疯狂增殖。

　　同样的，进入人体内之后，溶瘤病毒也能够为癌细胞打上一些独特的“标记”，让这些原本“隐藏”得很好的癌细胞，重新“暴露”于人体免疫系统的“视线”之下。

　　第二，增强免疫反应

　　作为一种病毒，溶瘤病毒同样能够促进细胞因子的释放，增强炎性反应，同样能够使人体免疫系统对于癌细胞的杀伤能力增强。

　　第三，突破癌细胞的免疫抑制微环境

　　患者体内的免疫细胞难以对癌细胞造成有效杀伤，其重要的原因之一在于，肿瘤病灶中存在一种适合癌细胞生存、且会抑制免疫细胞发挥功能的免疫抑制微环境。

　　大部分免疫细胞无法做到“深入敌营”、进入这个微环境当中，即使是极少部分能够接近癌细胞的免疫细胞，也会因为病灶内独特的环境而失去对于癌细胞的杀伤能力。

　　但在这种组合方案中，通过溶瘤病毒的“引导”，CAR-T细胞能够更深入病灶内，发现那些被层层“保护”起来的、“狡诈”的癌细胞。

　　如今，这种联合免疫方案的理论继续完善，并从实验室模型走入临床。根据计划，研究者将在2022年开启Ⅰ期临床试验，进一步验证这种方案的效果。