CAR-T治疗,国内首款CAR-T疗法即将来袭,中国细胞免疫治疗迎来井喷时代

　　最近一段时间，国内细胞治疗又热闹起来，主要包括CAR-T、TCR转导T细胞(TCR-T)、肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)和自然杀伤(NK)细胞等，其中嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)依旧是临床中的热门领域。

　　尤其是CAR-T疗法在血液系统恶性肿瘤的治疗中取得了重大成功。目前，全球已有5款CAR-T细胞疗法在美国获FDA批准上市。

　　 FDA批准的5款CAR-T疗法

　　根据当前全球癌症细胞免疫疗法的临床报告，截止到2021年4月16日，全球共有2073种在研活性细胞治疗药物，与2020年相比要多572种，增长率为38%。在可识别细胞来源的项目中，835条管线采用的是患者的自体细胞，数量是同种异体细胞的两倍。不过，过去一年中，同种异体细胞的应用显著增加，临床前和临床1期的项目同比增长了超40%。

　　在2000多种细胞疗法中，CAR-T仍然是主流，新增299项临床管线，较2020年增长35%，大多数(80%)管线处于临床前或临床1期阶段。

　　而我国也有多个CAR-T即将迎来商业化。如阿基仑赛注射液获批，将成国内首款CAR-T疗法产品。

　　6月19日，国家药监局官网显示，复星凯特CAR-T产品“阿基仑赛注射液”的上市申请状态变为“在审批”，即将进入行政审批阶段。也就是说，如果进展顺利的话，该产品即将成为国内首款、全球第六款获批上市的CAR-T疗法产品。

　　飞速五年!中国CAR-T临床试验发展稳步提升

　　目前，快速发展的 CAR-T 临床试验已经积极探索了其潜在的应用市场。根据 Clinicaltrials.gov 网站上的数据，中国成为2017年9月注册CAR-T试验最多的国家。截至2021年5月27日小编查询，全球总共有1301个CAR-T临床试验正在开展，中国注册的CAR-T试验的数量已达到478个!

　　通俗点讲，此疗法是最具创造性的基因疗法之一，主要用于治疗血液肿瘤，即从人体血液中提取T细胞，应用基因工程技术将其变身为能识别并消灭肿瘤的CAR-T细胞，再将其输入患者体内。

　　 CAR-T疗法治疗流程

　　虽然针对CAR-T治疗实体瘤的研究十分有限，但国内医学研究者们针对CAR-T进行了多种改造，用来治疗多种实体肿瘤。

　　那么，今天小编就给大家介绍下近期内有哪些令人惊艳的国产CAR-T疗法的最新临床研究。

　　血液肿瘤CAR-T治疗

　　总缓解率98%!BCMA CAR-T疗法JNJ-4528疗效强劲!

　　6月1日，国内药企公布了BCMA导向CAR-T细胞疗法JNJ-4528(cilta-cel，LCAR-B38M CAR-T细胞自体回输制剂)的最新研究数据。结果表明，在先前接受过多种疗法(过度预治疗)的复发/难治性多发性骨髓瘤(RRMM)患者中，cilta-cel显示出持续的疗效和持续缓解!

　　 JNJ-4528疗效

　　JNJ-4528是一种研究性B细胞成熟抗原(BCMA)导向的CAR-T疗法，用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤(RRMM)。这些患者在治疗前平均接受过5种前期疗法，76%的患者接受过5种治疗，86%的患者对5种疗法耐药，其中包括CD38治疗，而且对蛋白酶抑制剂PI和免疫调节剂IMiD双重耐药。简单说就是复发难治、后续缺乏有效的疗法。

　　来自1b/2期CARTITUDE-1研究(n=97)的最新结果显示，中位18个月的长期随访，客观缓解率(ORR)达到了98%，80%的患者达到严格的完全缓解(sCR)，强调随着时间的推移缓解加深(sCR从2020年ASH年会上报告的67%增加到80%)。在18个月时，有66%的患者存活且疾病无进展。在2021年ASCO年会上将要公布的最新研究结果显示，中位随访18个月，总生存(OS)率为81%，缓解率在全部预先指定的亚组和不同治疗线数患者中具有可比性。

　　无癌家园临床招募

　　目前有一款针对复发/难治CD4阳性T细胞淋巴瘤和一款靶向CD20复发难治非霍奇金淋巴瘤的CAR-T疗法正在招募中，详细入排标准请咨询无癌家园医学部。

　　缓解率达94.7%!国产CAR-T疗法打破复发难治性癌种治疗瓶颈

　　近期国内创新药企在ASCO(美国临床肿瘤学会)年会及EHA(欧洲血液学协会)大会期间公布了旗下GC012F治疗复发/难治性多发性骨髓瘤最新临床研究进展。

　　 GC012F进展

　　GC012F是一款BCMA/CD19双靶向自体CAR-T细胞疗法，疗效与安全性均有所提升。据悉，截止到今年1月12日，此项研究共纳入19例患者，分布于三个治疗剂量组，最高剂量水平为3×10^5细胞/公斤体重，且患者均符合经过多轮治疗后复发/难治的标准。

　　临床数据显示，早期客观缓解率(ORR)高达94.7%(18/19)，所有应答均获得了极佳的部分缓解(VGPR)，乃至严格意义上的完全缓解(sCR);从剂量维度来看，不同组别的数据也均呈现出快速、深入、持久的治疗效果。

　　惊喜的是，最高剂量组的数据尤为亮眼，全部9例患者均取得微小残留病灶阴性-严格意义上的完全缓解(MRD-sCR)，且在接受GC012F输注后6个月乃至更长时间都保持着深度应答。

　　这预示着对于多发性骨髓瘤患者中的高危人群，GC012F有望带来不错的临床获益，对于打破当前多发性骨髓瘤后线治疗的窘境颇具意义。

　　总有效率达100%,新型CAR-T疗法抗淋巴瘤效果惊艳!

　　1月27日，国际知名期刊《Science Translation Medicine》发表了上海交通大学生命科学技术学院长杨选明的最新研究成果。

　　在对难治复发转移性B淋巴瘤患者进行初步临床试验中，招募了5例患者，均完成了新型CAR-T细胞疗法(称为20BBZ-OX40 CAR-T)。

　　结果令人惊艳!5例患者中2例完全缓解，3例部分缓解，总有效率为100%。

　　而且此款新型CAR-T细胞在患者体内有非常强的扩增能力，在1例患者中，其CAR-T细胞在增值高峰占比T细胞超过80%。同时CAR-T具有良好的安全性!

　　 CAR-T治疗效果

　　新型CAR-T在患者2体内的扩增(上) 和抗肿瘤能力(下)

　　实体瘤CAR-T治疗

　　疾病控制率达78%,国产CAR-T疗法在肝癌领域大展拳脚

　　6月4日，一年一度的美国ASCO(美国临床肿瘤学会)年会上我国医学研究者们首次公布了靶向GPC3的CAR-T药物(Ori-CAR-001)治疗复发/难治性肝细胞癌的最新临床研究数据。该研究的初步数据显示，Ori-CAR-001在GPC3阳性复发/难治性患者中表现出良好安全性和有效性。

　　截至2021年3月10日，共纳入11名接受细胞输注的复发受试者。所有受试者均患有晚期肝细胞癌，并且经过化疗、TACE(肝动脉化疗栓塞术)和靶向治疗均无效。按照巴塞罗那分期标准，除了1例为 B期(中期)外，其余10例受试者均为 C期(晚期)。所有受试者均有多处转移病灶，其中 6 例(54%)有肺部等远处转移。2例受试者提前退组无法评估。剩余的9例可评估受试者中，4例达到部分缓解 (PR)，3例达到疾病稳定 (SD)，2例出现疾病进展 (PD)，客观缓解率为44%，疾病控制率达到78%。

　　国产CAR-T疗法Ori-CAR-001治疗数据

　　在数据截止时，受试者007的部分缓解时间6个月，其肿瘤体积在细胞治疗输注后1个月减少了80%以上。(截至2021年6月，该受试者已超过8个月的疾病控制，随访仍在进行中)。受试者012是1例弥漫型、巨块型晚期肝癌患者，曾接受过12次以上的TACE治疗、放疗及靶向治疗，不幸的是均无效，随后参与本研究。

　　在输注CAR-T细胞后的第28天，受试者MRI结果显示最大肿瘤直径从最初的133毫米减少至9毫米，缩小超过93%。目前，该受试者正在接受CAR-T细胞输注后第3个月的评估，MRI扫描显示此肿瘤几乎消失。此外，甲胎蛋白(AFP，原发性肝癌的特定肿瘤标志物)水平从基线值 >80,000/ng/ml 下降到第1个月的1148.9ng/ml，并在第3个月下降到746.7ng/ml输注(正常范围<40ng/ml)，证明 Ori-CAR-001 在晚期肝癌患者中具有显著的初步疗效。

　　 CAR-T治疗效果

　　受试者012的MRI结果示意图

　　 CAR-T治疗患者的甲胎蛋白曲线水平

　　受试者012的甲胎蛋白水平曲线图

　　在已回输的11例患者中，Ori-CAR-001显示出了良好的安全性和耐受性。9例患者观察到了细胞因子释放综合征(CRS)，其中7例发生1-2级CRS，2例经静脉回输出现4级CRS，给予类固醇激素和托珠单抗治疗后恢复正常。没有观察到神经毒性。

　　中国CAR-T技术首次碰撞胆道系统肿瘤,肿瘤完全消失

　　在2018年3月，解放军总医院韩卫东教授的团队在国际知名《clinical cancer research》杂志上报道了利用EGFR CAR-T技术治疗胆道系统肿瘤的初步结果。

　　此次纳入的患者均为EGFR强阳性(>50%的癌细胞表达EGFR)的不可切除的胆道系统恶性肿瘤患者，共纳入19例患者，包括胆管癌14例，胆囊癌5例。

　　研究结果显示，17例患者可评估，其中1例胆管癌患者的肿瘤完全消失，截止到目前疗效已经保持了22个月，尚未发现疾病复发。10例患者疾病稳定，疗效保持2.5~15.5个月，中位无进展生存期为4个月。

　　 CART-RGFR细胞治疗前后对比

　　CART-RGFR细胞治疗之前和1、3、10和15个月患者1的CT扫描图像。红色箭头表示原发肿瘤和腹膜后淋巴结转移。在研究中有10例患者在化疗预处理中出现3~4级的副作用，经积极处理均可恢复正常。

　　这是中国人自主研发的针对实体瘤的CAR-T第一次报道不错的临床疗效。极度恶性的胆管癌患者，首次出现了完全缓解，可喜可贺!

　　EGFR为靶点的CAR-T治疗晚期难治性NSCLC

　　301医院在国内率先开展CAR-T疗法，成果显著。韩为东教授曾报道过利用EGFR为靶点的CAR-T治疗EGFR表达强阳性(EGFR表达超过50%)的晚期难治性的非小细胞肺癌患者。

　　研究结果显示，其中11例患者疗效可评价：2例患者肿瘤明显缩小，5例疾病稳定。

　　图A中患者1在输注CAR-T细胞后，通过CT扫描显示其胸腔积液减少，转移性肺门淋巴结和胸膜结节轻度缩小(箭头)。

　　图B中CT图像显示患者8的原发性肿瘤缩小(箭头);

　　图C中CT检查发现CAR-T治疗后患者9的胸腔积液吸收和肺部病变明显消退。

　　 EGFR靶点的CAR-T疗法治疗非小细胞肺癌效果

　　CAR-T挑战实体瘤!治疗胃癌及胰腺癌有效率达33%

　　在实体肿瘤领域，中国取得了备受世界瞩目的成绩，研发出了国际上首个靶向Claudin18.2的实体瘤CAR-T疗法。

　　Claudin18.2(CLDN18.2)是一种胃特异性膜蛋白，被认为是胃癌和其他癌症类型的潜在治疗靶点。基于此，中国研究人员开发了国际上首个针对 Claudin18.2 的 CAR-T 细胞。

　　2019 ASCO年会上,CAR-Claudin18.2 T 细胞治疗胃癌/胰腺癌的临床数据更新显示，靶向claudin18.2 CAR T细胞治疗12例转移性腺癌(胃癌7例，胰腺癌5例)，未发生严重不良事件、治疗相关死亡或严重神经毒性。11例评估对象中：1例(胃腺癌)完全缓解;3例(胃腺癌2例胰腺腺癌1例)部分缓解;5例病情稳定;2例病情进展;总客观缓解率为33.3%。

　　 CAR-Claudin18.2 T细胞治疗胃癌效果