看完这些数据你就知道肿瘤患者为什么要做临床试验,有这些基因突变的癌症患者一定要尝试新的肿瘤药物临床试验

　　这是一个属于靶向治疗的时代，这是一个属于免疫治疗的时代。这是一个新药井喷的时代，也是一旦把握住临床试验的机会，就能创造“奇迹”的时代。

　　自2017年中国正式成为ICH成员之后，我国的临床试验项目数量、尤其是其中Ⅰ期新药临床试验项目数量，正以惊人的速度增长着。

　　这样的变化与发展带给患者的，是一个治疗方案日新月异、疗效屡屡刷新的，充满希望的新时代。

　　乘着这样的时代浪潮，一部分癌症患者迎来了从“无药可用”到“长期生存”的巨大飞跃。临床试验的普及，为患者们带来的不只是一款新药，更是一次延长生命的机会!

　　KRAS基因突变

　　KRAS曾作为预测部分EGFR抑制剂疗效的生物标志物而被写入适应症中，其存在可导致多款药物的耐药或疗效不佳。

　　以帕尼单抗为例：在非KRAS突变的患者中，帕尼单抗+FOLFOX4的疗效总是能够优于单独的FOLFOX4化疗方案(中位无进展生存期：9.6个月 vs 8.0个月)，在非RAS突变的患者中也有相似的获益(中位无进展生存期：10.1个月 vs 7.9个月);但在KRAS突变的患者中，帕尼单抗联合方案治疗的患者生存期反而更短(中位无进展生存期：7.3个月 vs 8.8个月)。

　　面对如此的治疗“困境”，KRAS抑制剂寄托了众多患者的希望。

　　01、Sotorasib:首款上市KRAS抑制剂,控制率80.6%

　　就在近期，首款KRAS抑制剂Sotorasib获批上市，KRAS突变患者终于迎来了首款靶向药!

　　在CodeBreaK100试验中，Sotorasib(AMG-510)治疗的整体缓解率为37.1%，疾病控制率80.6%，中位治疗时间10个月，中位无进展生存期6.8个月。

　　 AMG-510治疗数据

　　02、Adagrasib:疾病控制率超过94%

　　同为KRAS抑制剂，Adagrasib(MRTX849)的疗效也毫不逊色。

　　在KRYSTAL-1试验中，Adagrasib(MRTX849)治疗的整体缓解率45%，疾病控制率96%，中位治疗时间8.2个月。

　　 MRTX849治疗数据

　　就目前已经公开的数据来看，Adagrasib的治疗潜力完全不输已经上市的Sotorasib，同样是一款能够为患者治疗现状带来颠覆性改变的重磅药物。

　　对于美国的患者们来说，KRAS抑制剂已经上市，用上新药的机会触手可及。但对于我国的患者们，这两款药物仍有一些遥远。Sotorasib的中国中心临床试验筹划了很久，但在过程中遇到了一些困难;Adagrasib已经由国内药企引进，但临床试验仍在筹备阶段。

　　不过好在，由我国自主研发的同靶点药物也已经进入了临床试验的阶段，我国患者已经有机会用上国产创新药。其中D-1553由益方生物研发，是众多国研KRAS抑制剂中较早走入临床试验阶段的一款。目前这款药物正在招募KRAS G12C突变的各类实体瘤患者，有需求的患者可以联系全球肿瘤医生网医学部申请该试验。

　　EGFR ex20ins基因突变

　　EGFR是非小细胞肺癌最常见的突变型，也是当前靶向药物研究最多的靶标之一。

　　但即便有这样多的药物，却也仍然存在一部分EGFR突变亚型的患者，对于各类现有的EGFR抑制剂均不敏感。EGFR外显子20插入突变(ex20ins)，正是可能导致这一困境的原发突变之一。

　　 EGFR ex20ins突变

　　EGFR ex20ins患者生存期究竟如何?许多大型现实世界统计研究都给出了回答。在一项筛选了62464例晚期非小细胞肺癌患者的统计研究中，ex20ins患者的中位无进展生存期仅有2.86个月，中位总生存期仅有7.45个月，与其它EGFR突变亚型的10.45个月和25.49个月相比，甚至不到三分之一。

　　奥希替尼治疗ex20ins患者的缓解率约为24%，与其它EGFR亚型天差地别。

　　奥希替尼治疗ex20ins患者的数据

　　但随着研究重心的倾斜，目前临床上已经有了越来越多的EGFR ex20ins抑制剂临床试验，患者的治疗前景非常光明。

　　01、Mobocertinib:缓解持续17.5个月

　　Mobocertinib(TAK-788)是一款EGFR/HER2抑制剂，在此前公布的临床试验数据中，TAK-788治疗接受过铂类化疗的EGFR ex20ins患者，整体缓解率为28%，疾病控制率为78%，中位缓解持续时间达到了17.5个月，中位无进展生存期7.3个月。

　　 TAK-788治疗数据

　　在EXCLAIM安全性试验中，患者的疾病控制率同样达到了60%;此外，基线存在脑转移的患者疾病控制率也达到了76%。

　　02、Amivantamab:获FDA批准上市,缓解率40%

　　Amivantamab(JNJ-6372)是一款EGFR/MET抑制剂，已经于今年5月22日获得FDA批准上市，用于治疗铂类化疗后病情进展的EGFR ex20ins转移性非小细胞肺癌患者。

　　在此前公布的临床试验数据中，治疗的整体缓解率为40%，中位治疗时间11.1个月，中位无进展生存期8.3个月，中位总生存期22.8个月。

　　 JNJ-6372治疗数据

　　与其它EGFR抑制剂相比，这两款药物治疗EGFR ex20ins突变患者的疗效优势非常明显，远远超过了现有的三代EGFR抑制剂。目前这两款药物，以及各同类药物的临床试验均在招募患者，有需求的患者可以联系全球肿瘤医生网医学部了解详情或进行申请。

　　MET基因突变

　　在非小细胞肺癌患者中，MET作为原发突变时的占比并不高，大约在2%~4%;但超过20%的EGFR突变型非小细胞肺癌患者因继发的MET突变而产生了耐药，两者综合起来，MET突变非小细胞肺癌患者的数量非常庞大。

　　这类患者对于各种治疗方案的敏感性并不高，根据一项在WCLC上公开的报告，接受克唑替尼治疗的MET外显子14(MET ex14)跳跃突变患者整体缓解率21%，其中半数的患者仅仅持续了2.2个月的治疗;接受铂类化疗和免疫治疗的患者缓解率更低，分别仅有9%和7%，其中半数的患者持续治疗的时间仅为2.8个月和2.4个月。

　　对于各类常用药物极低的响应率，以及即使对药物药物有响应、也难以长期从治疗中获益的特点，两者综合起来构成了MET突变患者所面对的治疗困境。近两年，三款MET抑制剂的上市，为所有MET突变的患者展现了一个属于靶向治疗药物的“奇迹”。

　　01、特普替尼:全球首款MET抑制剂,缓解率42.4%

　　特普替尼(Tepmetko®，Tepotinib)是全球首个获批用于治疗非小细胞肺癌的MET抑制剂药物。2020年3月25日，日本厚生劳动省批准特普替尼在日本上市，用于治疗MET 14外显子跳跃突变的非小细胞肺癌患者。

　　此项批准基于Ⅱ期VISION研究(NCT02864992)的结果。研究中共纳入99例患者，其结果显示，接受特普替尼治疗的患者客观缓解率达到42.4%，中位缓解持续时间为12.39个月。

　　特普替尼治疗数据

　　02、卡马替尼:FDA批准首款MET抑制剂,缓解率67.9%

　　卡马替尼(Tabrecta®，Capmatinib)是首款获得FDA批准用于治疗非小细胞肺癌的MET抑制剂药物。2020年5月6日，FDA批准卡马替尼上市，用于治疗MET 14外显子跳跃突变的非小细胞肺癌成年患者。

　　治疗初治患者，卡马替尼的中位缓解持续时间为11.14个月，中位无进展生存期达到9.69个月;治疗经治患者，卡马替尼的中位缓解持续时间为9.72个月，中位无进展生存期为5.42个月。整体来说，卡马替尼治疗的客观缓解率为67.9%，疾病控制率达到96.4%!

　　卡马替尼治疗数据

　　03、沃利替尼:中国首款MET抑制剂,缓解率49.2%

　　2021年6月22日，中国国家药品监督管理局(NMPA)官方网站更新了一条全新的批准消息，宣布批准沃利替尼(Volitinib，Savolitinib)的上市申请，用于治疗MET外显子14跳跃突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。

　　根据2020年ASCO大会上公布的数据，使用沃利替尼治疗MET外显子14跳跃突变患者，整体缓解率为49.2%，疾病控制率达到了93.4%，中位缓解持续时间9.6个月。

　　亚组分析结果显示，初治患者整体缓解率54.2%，疾病控制率达到了95.8%，中位缓解持续6.8个月;在经治患者中，沃利替尼治疗的整体缓解率也达到了46.0%，疾病控制率同样高达91.9%。

　　曾经接受过化疗、免疫治疗或靶向治疗等多线治疗的患者，中位无进展生存期达到了13.8个月。

　　当然，除了上述已经获批上市的三款药物以外，还有多款MET抑制剂正在进行临床试验。其中包括招募MET驱动基因突变患者的伯瑞替尼等，也包括正在招募因EGFR抑制剂耐药而发生MET突变的患者的谷美替尼等，各类患者都能从临床试验当中获益。有需求的患者可以联系全球肿瘤医生网医学部了解详情或进行申请。

　　NTRK基因突变

　　NTRK是一个创造了“奇迹”的靶点，而NTRK抑制剂则是一批开创了“广谱抗癌”新时代的“排头兵”。从拉罗替尼和恩曲替尼开始，患者们终于认识到，用一款药物有针对性地治疗所有类型的癌症，竟然都可以获得非常高的缓解率和非常理想的生存期。

　　许多原本没有多少可选药物的罕见癌症、难治癌症患者，因NTRK抑制剂的出现，终于有了治疗方案可以选择。

　　01、拉罗替尼:首款获批广谱抗癌药,缓解率75%

　　2018年年底，拉罗替尼以其超高的缓解率，以及独特的“不限癌种”即“泛癌种”的应用模式，将“广谱抗癌药”这一概念送上了抗癌的舞台。

　　在临床试验阶段，研究者使用拉罗替尼治疗了共计17类癌症的患者，均展现出了非常高的临床缓解率，以及超长的缓解持续时间。

　　拉罗替尼的三场“成名之战”分别为LOXO-TRK-14001(NCT02122913)试验、SCOUT(NCT02637687)试验和NAVIGATE(NCT02576431)试验。对于NTRK阳性的各类实体瘤患者，拉罗替尼治疗的整体缓解率为75%，其中完全缓解率22%，部分缓解率53%;且患者的缓解持续时间非常长，中位缓解持续时间达到了35.2个月，中位无进展生存期25.8个月。

　　其疗效优势充分体现于各类癌症的治疗中、

　　拉罗替尼治疗数据

　　02、恩曲替尼:第二款获批广谱抗癌药,缓解率69%

　　与“治愈系”“神药”拉罗替尼齐名的另一款NTRK抑制剂恩曲替尼(Rozlytrek，Entrectinib，RXDX-101)，是第二款获批上市的“广谱抗癌药”。恩曲替尼同样具有实体瘤适应症，除此以外，恩曲替尼还是一款多靶点的药物，目前已经获批了ROS1阳性非小细胞肺癌的适应症。

　　这样多靶点的独特优势，让恩曲替尼有了非常广泛的应用前景，目前已经在包括中国在内的许多国家开展了临床试验项目。

　　2020年ESMO会议上，一项恩曲替尼治疗亚洲患者的试验公开结果。在NTRK突变阳性的患者中，基线存在脑转移的患者整体缓解率75.0%(3/4)，其中颅内病灶缓解率100%(3/3)，基线未发生脑转移的患者整体缓解率66.7%(6/9);取得了临床缓解的患者中位缓解持续10.4个月，所有患者中位无进展生存期14.9个月。

　　根据研究结果，在所有地区的NTRK阳性实体瘤患者中，整体缓解率57%;在ROS1阳性非小细胞肺癌患者亚组中，整体缓解率78%。亚洲患者亚组的结果与所有人群中的疗效相符，整体疗效比较理想。

　　03、瑞波替尼:第二代NTRK抑制剂,克服一代耐药

　　但即使是上面这两款“神药”，也摆脱不了耐药这个永恒的难题。2020年8月，基于这部分耐药患者的需求，FDA授予第二代NTRK抑制剂瑞波替尼(Repotrectinib，TPX-0005)快速通道资格，加快其研发及审核。

　　根据目前已经公布的早期数据，曾接受NTRK抑制剂治疗耐药的非小细胞肺癌患者，接受瑞波替尼治疗的整体缓解率为50%。

　　目前，拉罗替尼、恩曲替尼、瑞波替尼及其它多款第一、第二代NTRK抑制剂的临床试验项目均在进行中，患者们可以根据自身需求选择。希望参与临床试验的患者，可以联系全球肿瘤医生网医学部了解详情或进行申请。

　　同源重组修复障碍(HRD)

　　HRD的全称是同源重组修复障碍，这并非某一种基因突变，而是一系列同源重组修复(HRR)相关基因突变导致的状态。

　　在HRR相关基因中，大家最熟悉的是BRCA1/2这两个基因。这两个基因的突变是导致HRD的原因，但并非所有的HRD都可以归因于BRCA基因突变。

　　 HRD发生率

　　PARP抑制剂是一类主要用于治疗BRCA突变导致的癌症的靶向药物，随着研究的深入，研究者们发现，PARP抑制剂在各类因HRR相关基因突变而导致的HRD阳性疾病的治疗中同样具有非常出色的效果。目前，这些研究主要集中在几个HRD的“重灾区”，包括卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌等。

　　根据PAOLA-1试验和PRIMA试验的结果，HRD检测结果与卵巢癌患者接受PARP抑制剂一线维持治疗的疗效有显著的关系。HRD阳性的患者，接受一线维持治疗的无进展生存期，显著长于HRD阴性的患者。

　　 HRD不同状态治疗数据

　　同样的结果也出现在尼拉帕利的临床试验中。在携带BRCA基因突变的患者中，尼拉帕利治疗的整体缓解率为29%;在不携带BRCA突变、但HRD阳性的患者中，尼拉帕利的整体缓解率为15%;在不携带BRCA突变、同时也不存在HRD状态的患者中，尼拉帕利的整体缓解率仅为3%。

　　这些研究结果均证实，即使不存在BRCA突变，HRD阳性的患者仍然可以从PARP抑制剂的治疗中获益显著。

　　换句话说，即使不存在BRCA突变，如果患者因各类HRR相关基因异常而导致了HRD的状态，也同样可以从PARP抑制剂治疗中获益。有需求的患者，可以联系全球肿瘤医生网医学部了解详情，或申请相关临床试验。

　　Claudin 18.2

　　长期以来，胃癌患者的靶向治疗选择比较匮乏，主要依赖HER2抑制剂以及VEGFR抑制剂。但HER2阳性在胃癌患者中的检出率仅有约15%，大量患者的治疗需求难以满足。

　　与HER2抑制剂相比，Claudin 18.2抑制剂最大的特点在于，存在Claudin 18.2表达、满足这类药物使用标准的患者数量约占全部胃癌患者的50%~60%。这意味着，过半数的胃癌患者有可能迈过适应症的门槛，得到尝试这一靶点药物的机会。

　　而Claudin 18.2抑制剂在现有临床试验项目中展现出的疗效也颇具潜力，能够真切地为患者带来获益。

　　01、Zolbetuximab:生存期延长一半

　　Zolbetuximab(IMAB362)是一款靶向Claudin 18.2的药物，目前已经在胃及胃食管交界处腺癌的治疗中展现出了强大的潜力。

　　根据往届ASCO大会上公开的研究数据，使用Zolbetuximab+CAPOX化疗方案治疗局部晚期或转移性胃癌患者，中位无进展生存期为7.9个月，中位总生存期13.2个月;仅采用CAPOX化疗方案治疗的患者，中位无进展生存期为4.8个月，中位总生存期为8.4个月。采用Zolbetuximab治疗，患者的无进展生存期和总生存期延长了近一半!

　　在2019年公开的Ⅱ期研究数据中也证实，Zolbetuximab治疗晚期胃癌或胃食管交界处癌或食道腺癌患者，临床获益率达到23%。同时，从分组分析中可以明显地看出，Zolbetuximab对于Claudin 18.2表达水平更高、尤其是表达水平≥70%的患者疗效更加显著。

　　 IMAB362治疗数据