中国国产抗癌新药,十二大靶点免疫治疗(PD-1/PD-L1)和靶向治疗国产抗肿瘤新药盘点
2019年11月15日是一个足以被载入中国抗癌药研发史册当中的特殊日子。这一天，一款来自中国的抗癌新药泽布替尼获得了美国食品药品监督管理局(FDA)的批准上市，成为了中国本土原研新药“出海”“零的突破”。
这款药物的获批，正式标志着中国抗癌药研发开启了从“只进不出”向“有出有进”的转变。
纵观这之后至今一年多的时间，我们惊喜地发现，越来越多的中国原研抗癌药有了“走出国门”的实力，在各类全球性重磅会议上登场，或荣获各类孤儿药、突破性疗法等头衔，或获得FDA的上市批准。
在本文中，基因药物汇为大家总结了四免疫八靶向共计十二大“热门”靶标的部分重磅国研抗癌药物。随着医药科技的发展，我国新药研发正以震惊世界的速度，将中国研发的新药、好药推向全中国，推广至全世界!
四大免疫治疗靶点:"联合"与"双抗"成为主流
· PD-1/PD-L1
· CTLA-4
· TIGIT
· ...
“1+1”还是“2”?
PD-1/PD-L1抑制剂新药研发的热潮，在国内几乎可以称得上是“现象级”。这类药物的优势实在是太明显，疗效更好、副作用更少、适应症更广，能够与各类其它方案联合应用并进一步提升疗效，大部分对于药物研发有较大布局的药企，都会将PD-1/PD-L1抑制剂的研发纳入管线。
目前，国内已经获批上市的免疫药均为PD-1抑制剂，共有4款，且均已被纳入医保范围，已经或有计划向FDA提交上市申请;在研的新PD-1/PD-L1抑制剂近百款，其中多款已经提交了上市申请。单从市场来说，PD-1抑制剂已经接近饱和。
此后免疫新药研发的发展方向也非常明确，一方面是能够与PD-1/PD-L1抑制剂联合发挥疗效的各类其它免疫检查点的新药，一方面是能够同时抑制两个或多个靶标的“双抗”新药。简单来说，就是“1+1”和“2”的岔路口。
目前已经明确能够在联合用药方案及“双抗”新药中与PD-1/PD-L1发挥协同作用的靶标很多，我们选取了其中最具代表性的几个组合，选取部分比较典型的国研药物，简单向大家展示一下相关的试验及进展。
01、【PD-1】+【CTLA-4】
这对免疫检查点的协同作用，在经典的纳武单抗+伊匹木单抗(“O+Y”)联合方案中得到了充分的验证。许多PD-1抑制剂都将CTLA-4抑制剂作为了迈出“双免疫”尝试的第一步，部分国产PD-1抑制剂也不例外。
“1+1”：双免疫联合方案
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比如信达药业的信迪利单抗，在逐渐拓展新适应症的同时，也开始寻觅一位“好搭档”，向“双免疫”联合方案的方向发展。目前，信达生物研发的CTLA-4抑制剂IBI310是最被寄予厚望的“搭档”之一，除了单药治疗宫颈癌的临床试验以外，联合信迪利单抗共同治疗肝癌的Ⅲ临床试验也已经开启。
“2”：双靶点抑制剂药物
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能够同时抑制两个靶点的药物被称为“双抗”。从疗效上来说，“双抗”能够凭借单药的力量达到甚至超越双免疫方案的疗效，同时副作用更少、更容易耐受，因而被视为“第二代免疫药”，受到了广泛的关注。
作为双免疫方案的热门，PD-1+CTLA-4同样也是免疫“双抗”研发的热门靶标组合。目前，我国药企在这类“双抗”药物的研发“竞赛”中处于前列，多款药物的多项研究已经在国际性会议上报告了具有轰动性的结果。
KN046
称号：孤儿药(胸腺上皮肿瘤)
适应症：非小细胞肺癌，食管癌等
疗效：
【非小细胞肺癌】联合化疗，缓解率50.6%，疾病控制率87.7%，15个月生存率74.9%
【食管癌】联合同步放化疗，缓解率44.4%，疾病控制率94.4%
AK104
称号：快速通道资格
适应症：肝细胞癌等
疗效：【肝细胞癌】缓解率44.4%，疾病控制率77.8%
申请临床试验，可咨询全球肿瘤医生网医学部，或将检测报告及联系方式发送至招募中心邮箱(doctorjona0404@gmail.com)。
02、【PD-1】+【TIGIT】
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TIGIT一度被视为继PD-1/PD-L1之后最有希望的免疫治疗靶标，相关的研究数量非常之多。
“1+1”：双免疫联合方案
目前国际上进展最快的PD-1/PD-L1抑制剂联合TIGIT抑制剂临床试验，为PD-L1抑制剂阿特珠单抗联合TIGIT抑制剂Tiragolumab的临床试验，这一组合治疗PD-L1 TPS≥50%的非小细胞肺癌患者，缓解率为66%。
“2”：双靶点抑制剂药物
同样来自信达药业，PD-1/TIGIT“双抗”IBI321已经获得了临床试验的批准，适应症为实体瘤。
除了这部分双免疫靶点方案，“免疫+靶向”也成为了免疫“双抗”发展的重要方向——能够用两款药物实现的治疗组合，似乎都可以尝试着用一款药物来实现。“1+1”和“2”的“岔路”，仍有“殊途同归”的希望。
03、【PD-1】+【VEGF/VEGFR】
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VEGF/VEGFR抑制剂又被称为抗血管生成抑制剂，是靶向药当中比较特殊的一种。PD-1/PD-L1抑制剂与抗血管生成药物的联合用药方案已经成为了许多癌症患者的一线治疗重要选择。
现如今，免疫治疗的重要性受到了更多认可，而基于与免疫“双抗”类似的思路，部分药企也已经开始尝试研发PD-1/PD-L1+VEGF/VEGFR“双抗”的新药。其中部分国产药物已经获准开始进行临床试验，比如康方生物研发的AK112等。
申请临床试验，可咨询全球肿瘤医生网医学部，或将检测报告及联系方式发送至招募中心邮箱(doctorjona0404@gmail.com)。
04、【PD-1】+【HER2】/【Claudin 18.2】等
在以往很长的一段时间内，“免疫+靶向”的联合用药方案都局限于“免疫+抗血管”的组合，很少有药企尝试着在靶向药物单药(或者联合化疗)已经足以“支撑大局”的情况下，尝试着将免疫药物添加到某一线的靶向治疗方案里。
但在各有优势的情况下，靶向与免疫的融合是不可避免的趋势。终于以派姆单抗与曲妥珠单抗为代表，研究者验证了将免疫药物添加到靶向治疗方案中之后，疗效可以在原有基础上进一步提升。
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基于与免疫“双抗”相同的思路，研究者也同样开启了其它组合“双抗”的临床试验项目。启愈生物的PD-L1/Claudin 18.2“双抗”Q-1802，信达生物的PD-1/HER2“双抗”IBI315等等，都是这一研发思路上实践的“先行者”。
八大靶向治疗靶点:跟进国际步伐,争取走出创新路线
· EGFR
· KRAS
· MET
· Claudin 18.2
· FGFR
· GPC3
· HRD
· ...
“Me Too”还是“First in Class”?
“Me-too”药又叫派生药，是占据市场绝大部分临床用药(以及新上市药)的药物类型。简单来说，别人研发出了一款新的原研药，我在它的基础上稍稍做一些结构修饰或者改进，就得到了一款新的“Me-too”药。一般来说，经过有价值的结构改进，Me-too的疗效会比原研药好一些，或者适应症广一些，例子可以举国内国际上百款PD-1抑制剂。
而“First in Class”(FIC)则是“同类第一”，指竞争中领先于其它产品，或遭遇其它产品上市的药物;疗效显著优于其它产品的又被称为BIC(Best in Class，同类最优)。如果没有特殊的优势，在FIC之后上市的药物的“生存空间”可能会受到非常严重的压制，甚至因为疗效不如前者，上市申请受到拒绝。
这样的例子也是存在的，比如在阿特珠单抗联合贝伐珠单抗(“A+T”)一线治疗肝癌适应症获批后，原本已经获得突破性疗法指定的派姆单抗联合乐伐替尼方案，其加速审批的申请遭到了FDA的驳回。其原因在于，这对组合的疗效并没有超越“A+T”组合。
如果几乎同期开始研发，试验进展也相似，那么成为FIC对于一款新药来说意义重大，当然难度也很高。但Me-too的存在对于整个医药界，尤其是对于患者们来说也很有意义，某个靶点的靶向治疗药物的普及、结构优化、成本降低、适应症扩充、疗效进一步提升等等，都可能通过Me-too的研发来实现。
一个完全无人跟随的研究方向，就算FIC再标榜自己的重要性，也难以让人信服;而真正具有突破性、颠覆性以及实际应用价值的重磅药物，比如拉罗替尼(NTRK抑制剂)、奥希替尼(第三代EGFR抑制剂)、普雷西替尼(RET抑制剂)、AMG-510(KRAS抑制剂)之类，就算研发的门槛再高，也会有无数药企紧随其后。
目前，我国药企针对Me-too的研发较多，对FIC的投入稍微少一些，且与水平更发达的国家还存在一定的差距，但在创新方面的投入仍然是可观的。整体来说，这是一个比较积极的发展态势，创新、改良与普及相结合，必定会创造一个更有活力的研发市场，而患者自然也更有希望从中获得帮助。
我们列举了一部分相对热门的、贴近患者实际需求的靶向治疗靶标，选取部分国研药物作为代表，简单向大家展示一下相关的试验及成果。
01、【EGFR】
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目前，EGFR抑制剂的研发主要分为两个方向：一个是与奥希替尼相似的第三代EGFR抑制剂，在常见EGFR突变亚型的患者治疗的各个阶段都具有非常重要的意义;一个是以20号外显子插入突变(ex20ins)为代表的罕见靶点的药物，能够为部分对于第三代EGFR抑制剂原发耐药的患者带来希望。
JMT-101
称号：暂无
适应症：非小细胞肺癌，结直肠癌等
疗效：【结直肠癌】联合mFOLFOX6，缓解率57.1%，疾病控制率100%
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02、【KRAS】
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从“不可成药”到“多方围剿”，对抗KRAS突变的那些事儿
KRAS曾经是最难治的突变亚型之一，但随着药物研发水平的提升，逐渐也有了疗效明显的小分子KRAS抑制剂问世(比如著名的AMG-510)。相比于其它靶标，KRAS的药物研发门槛相对高一些，但我国药企在这一靶点的“攀登”上，可以说是同样不遗余力，气势十足。
D-1553
称号：暂无
适应症：非小细胞肺癌，实体瘤等
疗效：暂无
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03、【MET】
相关阅读：数十万肺癌患者期待的MET抑制剂，带来数倍的疗效提升!
中国首款MET抑制剂沃利替尼获批上市!疾病控制率93.4%，无进展生存超过1年!
MET在非小细胞肺癌中具有很重要的意义，在胃癌等常见癌症中也被查明了一些相关性。目前，国内MET抑制剂的研发已经取得了一些成果，包括已经获批上市的沃利替尼。而紧随其后的更多国研MET抑制剂进展也非常丰富。
沃利替尼
称号：(已上市)中国首款MET抑制剂
适应症：非小细胞肺癌等
疗效：【非小细胞肺癌】联合化疗，缓解率49.2%，疾病控制率93.4%，缓解持续9.6个月
伯瑞替尼
称号：暂无
适应症：非小细胞肺癌等
疗效：【非小细胞肺癌】缓解率30.5%，疾病控制率97%
谷美替尼
称号：暂无
适应症：非小细胞肺癌等
疗效：暂无
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04、【HER2】
相关阅读：七款药物、历时九年，缓解率终于达成了从13%到62%的飞跃!
又一款“广谱抗癌”潜力新药获突破性指定!HER2靶点新药迈出临床第一步!
获批了!首个国产药物-抗体偶联物(ADC)上市，“生物导弹”重装来袭!
作为一种重要的癌症驱动基因，HER2在包括乳腺癌、胃癌、食管癌等多种癌症的治疗当中已经取得了广泛的认可，疗效显著。不过有这一靶点最经典的靶向药曲妥珠单抗在前，HER2抑制剂的发展需要更多的突破性。
被誉为“生物导弹”的抗体-药物偶联物(ADC)，在HER2这一靶点的发展非常迅速，成果丰硕。其中进展较快的药物，适应症已经覆盖了乳腺癌、胃癌，以及食管癌、非小细胞肺癌等可能因HER2突变而导致的癌症。而目前，我国的ADC药物研发已经初获成果，首款HER2靶点ADC药物已经获批上市，更多新药正在进行临床试验。
维迪西妥单抗
称号：(已上市)中国首款ADC
适应症：胃癌等
疗效：【胃及胃食管结合部腺癌】缓解率20.7%，中位无进展生存期3.8个月，中位总生存期7.6个月
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05、【Claudin 18.2】
相关阅读：60%的胃癌患者可能获益!“明星”靶点新药井喷问世，临床试验招募中!
Claudin 18.2是一个比较新兴的靶点，与胃癌、食管癌等消化道肿瘤密切相关。在这一靶点药物的研发领域，我国自主研发的药物及细胞产品基本追赶上了第一梯队药物的进度，整体发展形势还是非常乐观的。
CT041
称号：暂无
适应症：胃癌，胰腺癌，胆管癌，消化道神经内分泌系统肿瘤等
疗效：暂无
AB011
称号：暂无
适应症：胃癌等
疗效：暂无
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06、【FGFR】
相关阅读：开启胆管癌治疗新时代!6大靶点新药涌现，手术之外还有“救命”手段!
疾病控制率91.7%，临床试验正在招募!ICP-192获FDA授予胆管癌孤儿药称号!
FGFR分为FGFR1~4，与许多比较难治的癌症，比如肝癌、胆管癌等密切相关，这类药物的价值自然也非常重大。目前国际上已经有FGFR抑制剂获批上市，包括Pemigatinib与Infigratinib等，这两款药物均为FGFR2抑制剂，而能够用于抑制更多FGFR亚型的泛FGFR抑制剂的研发，同样广受关注。
ICP-192(Gunagratinib)
称号：孤儿药(胆管癌)
适应症：胆管癌等
疗效：【胆管癌】缓解率33.3%，疾病控制率91.7%，
SY4798
称号：暂无
适应症：胆管癌等
疗效：暂无
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07、【GPC3】
相关阅读：控制率最高71.4%!肝癌超有希望的新靶标携手CAR-T细胞疗法，亮相ASCO!
GPC3突变驱动的癌症，大约占所有肝癌的70%，在鳞状非小细胞肺癌中也占到了大约63%。对于一种治疗性靶标来说，这样高的比例几乎意味着，针对这一靶标的药物或疗法一旦成功上市，必定会彻底颠覆原有的标准治疗格局。
目前美国的多家药企已经开启了多项针对GPC3的药物研究或试验计划，例如人类纳米抗体HN3、人源化单克隆抗体HS20、ADC药物YP7以及GC33等等。这些药物的研发进展各不相同，结果也有一些参差，不过整体来说，蓬勃的发展验证了GPC3这一靶标的潜力。
在CAR-T细胞制剂这一研发领域，已经进入了临床试验的CAR-GPC3 T细胞项目，大部分来自我国。其中已经有一部分，在临床试验中取得了非常不错的成绩。
G3-CAR-ori2(CAR-T细胞疗法)
称号：暂无
适应症：肝癌等
疗效：
【肝癌】整体缓解率42.9%，疾病控制率71.4%
4G-CAR-GPC3 T细胞(CAR-T细胞疗法)
称号：暂无
适应症：肝癌等
疗效：【肝癌】缓解率16.7%，疾病控制率50%
CAR-GPC3 T细胞疗法
称号：暂无
适应症：肝癌等
疗效：【肝癌】患者6个月生存率50.3%，1年生存率42.0%，3年生存率10.5%
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08、【HRD】
HRD的全称是同源重组修复缺陷，是一类因BRCA(PARP抑制剂应用的主要标志物之一，与乳腺癌、卵巢癌等密切相关)等同源重组修复(HRR)相关基因发生突变，而导致的功能异常。
目前临床上已经明确需要进行检测的HRR相关基因包括BRCA1/2、ATM、CDK12、BRIP1等数十种，换句话说，因BRCA突变导致的HRD只占全部HRD的极少部分，更多的HRD患者并不是因为BRCA突变导致。
而现有的PARP抑制剂已经展现出了治疗各类HRD患者的潜力，有望使更大范围的患者从中获益，因此这类药物的研发同样有非常重要的意义。
HTMC0435
称号：暂无
适应症：胃癌，胰腺癌，前列腺癌，卵巢癌，乳腺癌等
疗效：暂无
CVL218
称号：暂无
适应症：实体瘤
疗效：暂无
小汇有话说
按照常规的节奏，在最终结尾的部分，我们应该一起来展望一下中国创新药的未来前景。不过这一次，小汇并不打算这么结尾——这种展望，实在是不够贴近我们的患者。
盘点了这么多新药、正在进行临床试验的药，小汇在想的却是这样一个问题：怎样才能让患者们更加重视这些新药呢?
当患者们追求一款已经在国外上市了的新药的时候，小汇其实很想建议大家，回头看看这些国产的药物。文中提到的部分新药，其实属于Me-too药或Me-better药。这些药物基于原研药而研发，在原研药的基础上进行了一些结构改进，通常能够拥有更好的疗效以及更广的适应症，研发成本也相对较低。而这些药物的临床试验，通常也能像原研药一样取得比较理想的疗效。
2019年，临床研究促进公益基金秘书长李树婷在接受采访时提到，在中国，只有大约3%的癌症患者在治疗的某个阶段参加了临床试验。这一数字远远落后于医疗水平更加发达的欧美国家，也远远未能达到我们的患者应当得到的帮助的水平。这不仅意味着我们的患者对于临床试验的认知与信任相对缺乏，也意味着，许多临床试验项目招不到合适的患者、许多想参加临床试验的患者找不到合适的项目，许多新药的上市脚步被迫缓了下来。
我们希望能够有更多的患者了解临床试验、认可临床试验，加入临床试验，并从临床试验当中获得益处。希望更多患者能够通过临床试验，邂逅属于自己的那款“特效药”。
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