肺癌脑转移治疗,肺癌脑转移怎么办,肺癌脑转移没有基因突变怎么治疗,免疫+放疗组合来了
肺癌，是一种非常容易发生脑转移的癌症类型。
大约40%的肺癌患者会在患病的某个阶段发生脑转移[1]。颅内手术的难度比较高，因此目前为止，治疗肺癌脑转移病灶最可靠、最常用的方案是放疗。
驱动基因突变阳性患者的靶向治疗方案一直在发展，疗效逐步提升，已经拥有了一些“无法手术、无法放疗”情况下可以选择的药物治疗方案。但驱动基因阴性的患者，治疗选择仍然比较匮乏。
免疫检查点抑制剂治疗的出现为这部分患者带来了全新的生机。一项统计学分析[1]结果显示，PD-1抑制剂单药治疗脑转移的非小细胞肺癌患者，颅内病灶的缓解率为16.4%，控制率45%。这个数字已经不算低，但与靶向治疗动辄60%~70%的超高缓解率相比仍有很大的差距。
那么，目前临床上还有哪些能够进一步地提升脑转移疗效的方案呢?
"1+1>2"联合方案必须得到重视
什么是驱动基因突变?驱动基因突变阴性的患者有什么特点?
基因检测无法确认患者体内那一类或多类与癌症发生相关的重要基因突变，或者简单一些来说，EGFR、ROS1、ALK、MET、RET等等突变都是阴性、患者没有使用靶向治疗药物的指征，就会被归为驱动基因突变阴性。
从引言的那一段话当中，相信大家已经抓住了两个能够为驱动基因突变阴性患者带来转机的要点——免疫治疗，以及放疗。
这两种方案单独使用，其实都有一点尴尬。放疗虽是清除患者颅内病灶的一把“利刃”，但应用的局限性很强。如果病灶超过5个，那么想用放射线来清除就比较困难了。
而免疫治疗呢，有靶向治疗在前，免疫检查点抑制剂用于颅内病灶的缓解率显得有点不太够高。
但这两种方案的作用机理实在是太有特点，让专家们仍不住提出了一个假设——如果将免疫治疗与放疗联合起来，是否能够将脑转移的疗效，再提升到一个全新的高度?
事实证明，这种假设确实是可行的。
01、组成部分①:免疫检查点抑制剂治疗
顾名思义，免疫检查点抑制剂是一类能够抑制免疫检查点功能的药物。免疫检查点是一类能够调控免疫细胞功能的蛋白质，大部分位于免疫细胞的表面，少部分位于其它细胞上。
目前肺癌治疗中最常用的两组免疫检查点，分别是PD-1/PD-L1和CTLA-4，除此以外还有一些作为联合方案选择的免疫检查点，也拥有独特的治疗潜力。
进口药物如纳武单抗、派姆单抗、阿特珠单抗等，以及国产的信迪利单抗、替雷利珠单抗等，都已经获批了非小细胞肺癌的适应症。但大多数药物的临床试验都将脑转移的患者排除在外。
总体来说，免疫检查点抑制剂治疗脑转移的临床试验不多，且规模相对较小，在这里我们简单地列一项比较有特点的研究数据。
派姆单抗:疗效依赖PD-L1表达水平,缓解率29.7%
在一项针对非小细胞肺癌以及黑色素瘤脑转移初治患者的Ⅱ期临床试验当中，研究者分析了派姆单抗治疗不同PD-L1表达水平患者的疗效。
其中，PD-L1表达≥1%的患者，缓解率为29.7%;PD-L1表达<1%的患者，没有患者缓解。
从这项试验当中我们可以看出，PD-1抑制剂对于驱动基因阴性的脑转移患者有一定的治疗效果，但非常依赖于PD-L1的表达水平。
这样的特点就给免疫治疗带来了一些局限性。于是专家们继续寻找，有没有一种方案，能够提升这些深入颅腔的病灶对于免疫治疗的敏感性呢?
02、组成部分②:放射治疗
超过70%的癌症患者会在治疗的某个阶段接受放疗，因此大家对于放疗应该更加熟悉。
在放疗的过程中使用的是特定的粒子束，例如光子或质子，因此从本质上来说比较接近于“光束”。但大部分的放射疗法都以“刀”命名，例如伽玛刀、速锋刀等等，代表了它们最理想的效果——像手术刀一样，“切”除病灶。
这种治疗方案一直是脑转移治疗的基础，尤其是对于那些基础情况或颅内病灶数量、大小不适合接受手术的患者们来说，全脑放疗与定向放疗技术肩负着至关重要的作用。
放疗的过程中，放射线会损伤癌细胞(以及同处于放射线范围之内的健康细胞)的DNA，进而导致癌细胞的死亡。目前，越来越多的研究证实，放疗与免疫治疗存在一定的协同作用，也就是说，当这两种疗法共同使用的时候，效果会比单独某一种疗法要更好。
免疫+放疗,脑转移治疗的跨界"割"王
而将放疗与免疫这两种方案结合在一起使用，也是有一定的理论基础作为支持的。目前主要受到重视的理论依据包括两种：放疗的增敏效应和远隔效应。
01、增敏效应
放疗的增敏效应属于药物与射线叠加在一起所产生的生物效应之中的一种。目前，已经确定能够提升放疗敏感性的药物与方案，主要包括高电子亲和力类化合物、氧、中草药，以及热疗等等。
而免疫检查点抑制剂也非常有希望成为众多增敏剂当中的一个。或者换句话来说，目前的研究认为，在恰当的时刻使用免疫治疗，能够与放疗产生非常出色的协同效果。例如在一项刊登于European Urology，由比利时根特大学医院放射治疗部和癌症研究所等多家研究机构共同参与的研究当中，使用派姆单抗联合立体定向放射治疗转移性尿路上皮癌，其中先使用派姆单抗治疗3周、再使用放射疗法治疗的患者整体缓解率为44%，而先使用放疗、1周后再使用派姆单抗的患者缓解率为0。
当然，也有两种方案共同使用并取得成功的试验。例如比较著名的PACIFIC研究，验证了同步放化疗后序贯免疫治疗局部晚期肺癌的效果，患者的中位总生存期长达47.5个月，中位无进展生存期17.2个月;而不使用免疫治疗的患者，中位总生存期仅有29.1个月，中位无进展生存期5.6个月。
02、远隔效应
患者接受了针对局部病灶的放射线照射，靶区之外的病灶、即没有接受过放射线照射的同源病灶，也会在结束治疗后的一段时间之后缩小甚至消失，这种特殊的现象就是放疗的远隔效应。
远隔效应的发生与人体免疫系统的功能密切相关。简单来说，当癌细胞因照射死亡之后，释放出的抗原能够成为人体免疫细胞(尤其是其中树突状细胞，即DC)进一步识别癌细胞的“标志”;而在照射中没有死亡的癌细胞也会发生一些特殊的变化，更容易被免疫细胞(尤其是其中T细胞)识别并攻击，成为免疫细胞“练手”的“活靶子”。
由于这种效应涉及人体的免疫功能以及免疫细胞，因此与免疫治疗存在非常大的协同潜力。试想，一方面采用免疫检查点抑制剂，“解放”免疫细胞的杀伤能力;一方面触发放疗的远隔效应，撕掉癌细胞的伪装;最后得到的疗效，必然会比单用任何一种方案要更加强大。
2015年发表于《柳叶刀》杂志上的研究已经证实了这一点。研究中纳入的41例晚期实体瘤患者接受局部放疗联合免疫治疗之后，多达27%的患者出现了远隔效应，疗效更出色!
试验结果证实，产生了远隔效应的患者，中位总生存期为20.98个月，而没有产生远隔效应的患者，中位总生存期仅有8.33个月，差异非常显著。
总得来说，免疫治疗与放疗的“联手”是非常有研究价值的一个发展方向。目前这一领域相关研究的数量也在增加，不过考虑到这是一种内外科联动的治疗方案，相关研究的数量还是比靶向药物研究的少一些。
当然，也正是因此，符合参与临床试验标准的患者，完全可以将这种联合方案纳入考虑。希望尝试相关临床试验的患者，可以联系全球肿瘤医生网医学部了解试验详情，或将病历资料及联系方式发送至招募中心邮箱(doctorjona0404@gmail.com)进行申请。
参考文献/文中部分数据及案例来源
[1] Immunotherapy as Single Treatment for Patients With NSCLC With Brain metastases: A Systematic Review and meta-Analysis—the meta-L-BRAIN Study
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