全球第六款、中国第二款CAR-T疗法瑞基奥仑赛注射液(Relma-cel、倍诺达)获批上市,CAR-T可以治疗哪些肿瘤,CAR-T临床试验有哪些

　　瑞基奥仑赛注射液获批上市

　　要说近年来最火的癌症疗法，免疫疗法中的嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)绝对是焦点之一。

　　在全球癌症细胞免疫治疗领域，CAR-T细胞疗法依旧是独占鳌头。

　　作为一种“活的”药物，CAR-T疗法与传统药物有着很大的区别。首先，该疗法需要从患者体内分离出T细胞，并在体外利用嵌合抗原受体(CAR)进行修饰，使其能够特异性识别癌细胞，最后再将改造后的T细胞扩增、回输至患者体内。与传统的化疗和造血干细胞移植相比，它对肿瘤细胞的杀伤更为精准，在提高疗效的同时大幅减轻了毒副作用。

　　 CAR-T疗法注射液

　　尤其是CAR-T疗法在血液系统恶性肿瘤的治疗中取得了重大成功。截至目前，美国已经批准了5款CAR-T疗法，而中国也终于在今年6月份也迎来了首款CAR-T疗法——阿基仑赛注射液。

　　就在今天，无癌家园小编得到最新好消息，国家药监管理局最新公示，药明巨诺靶向CD19的CAR-T产品瑞基奥仑赛注射液(relma-cel，商品名：倍诺达)已正式获批。瑞基奥仑赛注射液此次获批的适应症为：用于治疗经过二线或以上系统性治疗后成人患者的复发或难治性大B细胞淋巴瘤(r/r LBCL)。瑞基奥仑赛注射液是中国第二款获批的CAR-T产品，也是中国首款1类生物制品的CAR-T产品。

　　瑞基奥仑赛获批上市

　　距离上次7月30日提交审批，不过才短短1个月左右，可谓是进展神速，可喜可贺!

　　2020年6月，瑞基奥仑赛注射液用于弥漫性大B细胞淋巴瘤的三线治疗上市申请获得NMPA受理，并纳入优先审评。

　　在2020年美国血液学会(ASH)年会公布的数据中，58例可评估有效性的复发或难治性(r/r)大B细胞淋巴瘤患者，3个月的客观缓解率(ORR)为58.6%;客观缓解率(BOR)为75.9%，完全缓解率(CR)为51.7%;中位随访时间为8.9个月，中位总生存期(OS)尚未达到，6个月的OS率为90.8%;6个月缓解持续时间(DOR)为60%;6个月的无进展生存率(PFS)为54.2%。

　　不良事件方面，3级及以上CRS(细胞因子释放综合征)率达5.1%，NT毒性达5.1%。总的来说，无论从临床疗效抑或安全性的角度，瑞基奥仑赛注射液表现均十分优异。

　　淋巴瘤CAR-T疗法招募

　　(目前有一款针对复发/难治CD4阳性T细胞淋巴瘤和一款靶向CD20复发难治非霍奇金淋巴瘤的CAR-T疗法正在招募中，详细入排标准请咨询无癌家园医学部。

　　呈井喷式爆发,进入临床阶段的CAR-T疗法多达36款

　　据悉，此次获批的瑞基奥仑赛为全球首次申报上市，该疗法与美国Breyanzi产品乃是同宗同源。除此之外，还有6款细胞免疫治疗的候选产品，包括靶向BCMA的CAR-T产品JWCAR129、靶向AFP的TCR-T产品JWATM203、靶向GPC3的T细胞疗法JWATM204、靶向AFP的TCR-T细胞疗法JWATM213等，适应证覆盖血液瘤和实体瘤。其中JWCAR129的临床试验申请已于7月6日获得NMPA受理，这也是药明巨诺申报的第二款CAR-T产品。

　　据公开资料显示，在国内，进入临床阶段的CAR-T疗法多达36款，除了复星凯特阿基仑赛、药明巨诺瑞基奥仑赛以外。诺华的Kymriah正处于III期临床阶段，传奇生物BCMA CAR-T正处于II期临床阶段。而在CAR-T疗法市场，这种你追我赶的背后，也使得竞争进入白热化阶段，中国CAR-T细胞治疗行业必将迎来崭新的竞争格局。

　　血液肿瘤!实体瘤!CAR-T细胞免疫疗法通通不放过

　　其实除了血液肿瘤外，近几年，国产CAR-T细胞疗法正飞速发展中，不断地突破桎梏，探求新的进展。那么，今天小编就给大家介绍下近期内有哪些令人惊艳的国产CAR-T疗法的最新临床研究。

　　CAR-T疗法治疗胃癌及胰腺癌

　　CAR-T挑战实体瘤!治疗胃癌及胰腺癌有效率达33%

　　在实体肿瘤领域，中国取得了备受世界瞩目的成绩，研发出了国际上首个靶向Claudin18.2的实体瘤CAR-T疗法。

　　Claudin18.2(CLDN18.2)是一种胃特异性膜蛋白，被认为是胃癌和其他癌症类型的潜在治疗靶点。基于此，中国研究人员开发了国际上首个针对 Claudin18.2 的 CAR-T 细胞。

　　2019 ASCO年会上,CAR-Claudin18.2 T 细胞治疗胃癌/胰腺癌的临床数据更新显示，靶向claudin18.2 CAR T细胞治疗12例转移性腺癌(胃癌7例，胰腺癌5例)，未发生严重不良事件、治疗相关死亡或严重神经毒性。11例评估对象中：1例(胃腺癌)完全缓解;3例(胃腺癌2例胰腺腺癌1例)部分缓解;5例病情稳定;2例病情进展;总客观缓解率为33.3%。

　　 CAR-Claudin18.2 T 细胞治疗胃癌的前后对比

　　并且，CAR-Claudin18.2 T 细胞治疗胃癌的临床前研究成果显示，靶向Claudin18.2的CAR-T细胞在小鼠模型中可以完全清除胃肿瘤，且没有发生脱靶毒性。

　　CAR-T疗法治疗肝癌

　　晚期肝癌也有救!中国人专属的CAR-T临床试验,再现曙光

　　以GPC3为靶点的CAR-T细胞治疗晚期肝细胞癌(HCC)的I期临床研究结果“面世”：治疗的安全性和有效性均获得了令人期待的结果。

　　截止到2019年7月24日，共有13例患者接受了CAR-GPC3 T细胞。所有患者均为GPC3阳性，均接受过手术治疗、局部治疗或全身性的系统治疗，都携带乙型肝炎病毒(HBV)。

　　其中有2例患者获得部分缓解(PR)，所有患者6个月、1年和3年的生存率分别为50.3%、42.0%和10.5%，中位生存时间(OS)为278天(39.7周)。

　　典型病例

　　这两例患者生存时间分别是20.5个月(图P13)和44.2个月(图P3)，其中一例疾病稳定的患者至今生存期将近4年!

　　 CAR-T疗法治疗肝癌前后对比

　　疾病控制率达78%,国产CAR-T疗法在肝癌领域大展拳脚

　　今年ASCO年会上我国医学研究者们首次公布了靶向GPC3的CAR-T药物(Ori-CAR-001)治疗复发/难治性肝细胞癌的最新临床研究数据。该研究的初步数据显示，Ori-CAR-001在GPC3阳性复发/难治性患者中表现出良好安全性和有效性。

　　截至2021年3月10日，共纳入11名接受细胞输注的复发受试者。所有受试者均患有晚期肝细胞癌，并且经过化疗、TACE(肝动脉化疗栓塞术)和靶向治疗均无效。9例可评估受试者中，4例达到部分缓解 (PR)，3例达到疾病稳定 (SD)，2例出现疾病进展 (PD)，客观缓解率为44%，疾病控制率达到78%。

　　无癌家园临床招募

　　目前，无癌家园正在对一款CAR-T细胞疗法进行招募，主要是关于晚期实体瘤的临床研究。

　　其中涵盖14大癌种，包括结直肠癌、肺癌、乳腺癌、肝癌、膀胱癌、食管癌、肾癌、卵巢癌、子宫癌、黑色素瘤、胃癌、胰腺癌、滑膜肉瘤、头颈癌。

　　具体的入排标准可详情咨询无癌家园医学部，会进行详细的医学评估。

　　CAR-T疗法治疗非小细胞肺癌

　　301医院在国内率先开展CAR-T疗法，成果显著。韩为东教授曾报道过利用EGFR为靶点的CAR-T治疗EGFR表达强阳性(EGFR表达超过50%)的晚期难治性的非小细胞肺癌患者。

　　研究结果显示，其中11例患者疗效可评价：2例患者肿瘤明显缩小，5例疾病稳定。

　　图A中患者1在输注CAR-T细胞后，通过CT扫描显示其胸腔积液减少，转移性肺门淋巴结和胸膜结节轻度缩小(箭头)。

　　图B中CT图像显示患者8的原发性肿瘤缩小(箭头);

　　图C中CT检查发现CAR-T治疗后患者9的胸腔积液吸收和肺部病变明显消退。

　　 CAR-T疗法治疗非小细胞肺癌前后对比

　　CAR-T疗法治疗甲状腺癌

　　为了评估抗 TSHR CoupledCAR T 细胞对难治性或复发性甲状腺癌的临床安全性和有效性，我国医学研究人员根据伦理审查委员会批准的方案治疗难治性/复发性甲状腺切除术后甲状腺癌患者。使用抗 TSHR CoupledCAR T 细胞治疗了两名患者，观察到 CAR-T细胞快速扩增并增强了对肿瘤细胞的杀伤。一名患者的最佳反应为完全缓解，另一名患者接近完全缓解。

　　患者1：男性，64岁，甲状腺乳头状癌。输注后1个月(M1)，患者被评估为PR：无法检测到淋巴结转移，并且胸腔气管旁肿瘤结节显著减小。输注后三个月(M3)，患者评价为完全缓解，肿瘤组织明显小于M1。

　　患者2：女性，60岁，甲状腺癌。患者在输注后1个月评估为PR(部分缓解)：肺右下叶肿瘤体积缩小约67.51%(从65*55mm减小到42*39mm)。输注后3个月(M3)，肿瘤体积较之前缩小约73.54%，SUV max值从14.9降至2.8，因此评估为nCR(接近完全缓解)。

　　这项研究表明 TSHR 是治疗甲状腺癌的良好靶点，抗 TSHR CoupledCAR T 细胞可安全有效地治疗甲状腺癌。

　　CAR-T疗法治疗结直肠癌

　　两名结直肠癌患者在输注 Coupled CAR-T 细胞后，这两名患者表现出 Coupled CAR-T 细胞的快速扩增和对肿瘤细胞的杀伤。

　　两名患者均达到 PR(部分缓解)。

　　患者1：男性，55 岁，结肠腺癌。输注后1个月(M1)，患者被评估为PR;大部分目标病灶明显缩小50%以上，原发肿瘤体积缩小约45%。

　　患者2：女性，57岁，结直肠癌。输注后1个月，患者也被评估为PR;左上叶尖后段的肿瘤缩小了约 75%。

　　CAR-T疗法治疗胆道系统肿瘤

　　在2018年3月，解放军总医院韩卫东教授的团队公布了利用EGFR CAR-T技术治疗胆道系统肿瘤的初步结果。

　　此次纳入的患者均为EGFR强阳性(>50%的癌细胞表达EGFR)的不可切除的胆道系统恶性肿瘤患者，共纳入19例患者，包括胆管癌14例，胆囊癌5例。

　　研究结果显示，17例患者可评估，其中1例胆管癌患者的肿瘤完全消失，截止到目前疗效已经保持了22个月，尚未发现疾病复发。10例患者疾病稳定，疗效保持2.5~15.5个月，中位无进展生存期为4个月。