双免疫、双抗治疗效果更好副作用更少,双抗药物有哪些
近两年，以联合用药方案进一步提升免疫检查点抑制剂疗效的方案受到了重视，“免疫+”的治疗时代正式到来。免疫+化疗、免疫+靶向(尤其是其中的抗血管生成抑制剂)、免疫+放疗，以及近期被视为最有希望的发展方向的免疫+免疫“双免疫”联合方案，都有了长足的发展。
其中，“双免疫”联合方案被视为最有希望为免疫治疗带来决定性突破的发展方向。经典的“O+Y”组合(纳武单抗+伊匹木单抗)，适应症已经覆盖了超过10类癌症，广泛超越了纳武单抗单药的疗效。
但随着临床应用的普及，“双免疫”联合方案的“弱项”也逐渐暴露了出来——在疗效强劲的同时，这一方案的副作用也有些过于强烈。
"O+Y":对癌细胞"强力",对健康细胞也"强力"
多项临床试验已经充分证实了O+Y方案的强大疗效，非小细胞肺癌的Checkmate 227试验，结直肠癌的Checkmate 142试验，肝细胞癌的Checkmate 040试验等等，都取得了比较理想的结果。
但在临床试验当中，尤其是公开发表的患者病例报告讨论当中，医生们更多关注的，则是O+Y方案带来的不良事件的处理。
O+Y方案治疗引发患者心脏骤停[1]、导致患者继发在生长障碍性贫血[2,3]等等案例不胜枚举，即使是通过治疗达到了完全缓解的患者，也可能在治疗过程中经历急性肾损伤[4]等副作用。
从临床试验的数据来说更是如此。在各类癌症的试验当中，双免疫方案治疗发生各类、各级别不良事件的比例，通常都比单免疫方案更高。
在“解锁”了免疫细胞的杀伤能力的情况下，免疫细胞不仅能够强力杀伤癌细胞，还会同等地对健康细胞产生更强的攻击性，进而导致更多、更严重的副作用。
"双免疫"还是"单药"?疗效与副作用难以两全
但临床医生们宁愿反复讨论、研究双免疫方案引发的不良事件的处理方式，也不愿意放弃使用这种新兴的治疗方案，正是因为双免疫方案的疗效实在是太好了。
一些对于单免疫药物治疗并不敏感的患者，使用这种“更强力”的方案却能够完全缓解，那么医生自然更愿意为患者选择双免疫方案。
但从患者的角度来说，自然是希望疗效与副作用能够“两全”。那么，有没有哪种方案，能够在提升疗效的同时，让副作用更轻、更易于承受一些呢?
"双抗"问世,"第二代"免疫药带来新希望
“双抗”即双特异性抗体，是一类能够同时作用于两个靶点的药物。
在靶向治疗中，越来越多的“双抗”甚至“多抗”药物异军突击，包括EGFR难治突变亚型ex20ins的“救星”JNJ-6372在内，许多多靶点的药物发挥出了单靶点药物难以达到的疗效。
在免疫药物当中，同样有一部分免疫检查点抑制剂能够同时作用于两个免疫检查点。这些免疫药物被称为“第二代”的免疫检查点抑制剂，许多研究都已经明确地证实，这类药物的疗效远远超过了单靶点的免疫药物，不良反应又远远少于两药联合的方案的既往数据!
01、KN046:已获孤儿药资格,覆盖10余个癌种
KN046是一款由我国企业自主研发的双特异性抗体药物，对于PD-L1和CTLA-4均有良好的抑制效果。
即使是在双免疫联合方案中，PD-1/PD-L1抑制剂+CTLA-4抑制剂的组合也是一个大热门，KN046的诞生自然收到了广泛的关注。
2020年9月，KN046获得FDA授予的孤儿药资格，用于治疗胸腺上皮肿瘤，成为了首个获得官方认可用于实体瘤的双靶点免疫治疗药物。目前，在澳大利亚与中国两个中心，KN046的临床试验已经覆盖了非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌、食管鳞癌、肝癌、胰腺癌等10余个癌种、近20项不同阶段的临床试验，结果均比较理想。
肺癌
01、疾病控制率82.1%,无进展生存7.3个月
根据最近一次世界肺癌大会(WCLC)上公开的数据，研究中共纳入63例患者，分为A(30例)、B(33例)两个试验组，两组患者的基线水平差别不大，A组患者用药剂量稍低(3 mg/kg vs 5 mg/kg)。
截至2020年7月27日的结果显示，A组患者的整体缓解率为10.7%，疾病控制率82.1%;B组患者的整体缓解率为15.6%，疾病控制率62.5%。
患者的中位无进展生存期为3.7个月;3、6、9个月的无进展生存率分别为64.1%、36.6%、34.2%，总生存率分别为91.4%、86.9%和81.0%。
在鳞状细胞肺癌患者亚组中，中位无进展生存期为7.3个月，3、6、9个月无进展生存率分别为80.0%、55.9%、46.6%，总生存率分别为100.0%、88.2%和88.2%。
与前期公开的、KN046治疗曾接受过免疫治疗且疾病持续进展的患者的疗效数据相比，此项试验中纳入的、曾接受过化疗的患者，明显从KN046治疗中获益更多，整体生存期更长。
02、疾病控制率52.0%,无进展生存期2.69个月
根据中国中心的Ⅰa/b期KN046-CHN-001试验研究结果，在29例曾接受过免疫检查点抑制剂治疗失败的患者中共25例患者疾病可评估，KN046治疗的整体缓解率为12.0%，疾病控制率52.0%。
所有患者中位无进展生存期2.69个月;3个月无进展生存率41.0%，6个月无进展生存率21.9%;6个月生存率88%，9个月生存率58.7%。
食管癌
根据2021年ASCO胃肠道研讨会上公开的一项临床试验数据，18例接受了KN046联合同步放化疗的复发或转移性食管癌患者，整体临床缓解率为44.4%，疾病控制率94.4%。
亚组分析结果显示，接受3 mg/kg剂量治疗的患者，疾病控制率为100%;2例患者达到了临床完全缓解。
2020年9月，KN046获得FDA授予的孤儿药资格，用于治疗胸腺上皮肿瘤，成为了首个获得官方认可、有潜力用于实体瘤的双靶点免疫治疗药物。
02、AK104:已获快速通道资格
而KN046并非唯一一款我国自主研发的“双抗”，另一款由我国企业自主研发、抑制PD-1与CTLA-4的双特异性抗体药物AK104同样已经展现出了非凡的潜力，并且已经获得了FDA授予的快速通道资格。
宫颈癌
01、缓解率:47.6% vs 11.9%~36.4%
在2020中国肿瘤免疫治疗会议上，研究者公开了AK104治疗经治的复发或转移性宫颈鳞癌患者，整体缓解率达到47.6%，显著超过了既往试验中，Balstilimab+Zalifrelimab的整体缓解率20.6%，O+Y组合(纳武单抗+伊匹木单抗)的整体缓解率23.1%~36.4%，以及PD-1抑制剂Balstilimab单药的11.9%，和派姆单抗单药的14.3%(PD-L1阳性患者)。
02、不良事件:12.9% vs 37.0%
在不良事件方面，AK104治疗患者的3级或以上不良事件发生率为12.9%，与其它PD-1抑制剂单药治疗相当，显著低于O+Y治疗的28.9%~37.0%。
肝癌
截至2021年2月1日，30例不可切除的晚期肝细胞癌患者接受了AK104的Ⅱ期试验。其中18例患者病灶可评估，整体临床缓解率为44.4%，疾病控制率为77.8%。
目前，这款药物的中国中心临床试验正在招募国内患者。希望参与临床试验的患者，可以联系全球肿瘤医生网医学部了解招募详情，或将病历资料及联系方式发送至招募中心邮箱(doctorjona0404@gmail.com)进行入组申请。
03、M7824:具有广谱抗癌潜力,多中心临床试验进行中
国际范围内，针对双特异性抗体药物的研究同样丰富。Bintrafusp alfa(代号M7824)是一款由默克公司研发的双功能抗体蛋白，能够同时拮抗TGFβ与PD-L1两个靶点。
临床前研究已经证实，PD-L1和TGFβ途径之间存在一定的互补的相互作用。这意味着，与PD-L1和CTLA-4等组合相似，PD-L1和TGFβ这对组合也有潜力成为一对全新的免疫治疗“搭档”。
非小细胞肺癌
目前，M7824治疗最大样本的研究来自非小细胞肺癌领域。Ⅰ期NCT02517398试验中纳入了80例晚期经治的非小细胞肺癌患者，治疗结果显示，所有亚组患者的整体缓解率为21.3%。
其中，500 mg剂量组患者的整体缓解率为17.5%，1200 mg剂量组的患者整体缓解率为25.0%;而在1200 mg剂量组中，PD-L1表达阳性的患者整体缓解率为36.0%;在PD-L1表达水平≥80%的患者亚组中，患者的整体缓解率更是达到了85.7%!
此外，M7824还展现出了出色的广谱抗癌潜力，在包括腺样囊性癌、肛门癌、支气管肺鳞癌、子宫颈癌、脊索瘤、结直肠癌、胰腺癌及小肠癌等多个实体瘤的治疗当中同样展现出了良好的潜力。
其中的这一例宫颈癌患者，更是达到了完全缓解!
有趣的是，完全缓解的子宫颈癌和部分缓解的肛门癌均为HPV阳性的患者，而部分缓解的胰腺癌患者普遍存在错配修复缺陷(HRD)。
目前为止，M7824还是一款“初出茅庐”的新药，正在进行各类临床试验，逐渐扩展适应症。包括美国、英国、加拿大、澳大利亚、欧洲、韩国、日本等多个国家与地区都已经开展了M7824的临床试验项目，验证在各类癌症以及患者人群当中M7824的治疗效果。近期，中国中心的临床试验也已经开启，正在招募患者。
关于上述几款药物及临床试验，大家可以联系全球肿瘤医生网医学部了解详情，或进行申请。
双靶点免疫药物,再掀免疫治疗热潮
与靶向药物相似，免疫检查点抑制剂也是一种通过抑制细胞表面某些特定信号通路的作用，最终达到杀灭癌细胞目的的药物。
但与靶向药物不同的是，免疫检查点抑制剂所抑制的靶标、也就是“免疫检查点”，是一类与机体免疫功能相关的调节位点，其中绝大部分位于免疫细胞、尤其是T细胞表面。
T细胞表面免疫检查点
我们熟知的PD-1/PD-L1这对免疫检查点当中，PD-1就位于T细胞的表面。而其对应的PD-1抑制剂能够与PD-1结合，进而阻断T细胞表面的PD-1和癌细胞表面的PD-L1的结合，避免T细胞错误地将癌细胞识别为健康细胞。
临床前研究以及一些双免疫联合用药的临床研究已经证实，一些不同的免疫途径之间存在互补的相互作用，同时抑制可以提升免疫治疗的效果。
而新兴的双靶点免疫药物，也就是所谓的“双抗”，则能够凭借一款药物，达到同时抑制两个靶点的效果。越来越多的研究已经证实，这些“第二代”的免疫治疗药物，不仅能使免疫治疗的疗效达到“1+1”的效果，还能够尽可能地减少不良反应的发生。
小汇有话说
在《2021，癌症精准治疗时代的双免疫疗法，“强强联手”走上巅峰!》这篇文章中，基因药物汇为大家盘点了在2020年取得了全新进展、并有望在2021年进一步取得突破的双免疫联合治疗方案。
这些治疗方案中的“成员”有PD-1抑制剂、也有PD-L1抑制剂，有已经“战功赫赫”、适应症众多的“老将”，也有初出茅庐的“新兵”。不论是哪一种药物，都在用数据证实着一点——双免疫联合治疗的方案正在成为免疫治疗发展的必经之路。
而双靶点的“双抗”，就是在这条必经之路上以一“药”之力走起了“两药”的路，而且把这条路越走越宽。
如果说当首款实体瘤的“双抗”问世的时候，我们还在冷静地保持观望、等待临床试验结果，那么在越来越多、疗效越来越稳定的“双抗”走上临床的现在，我们已经看到了真正触手可及的希望。
我们期待着免疫治疗的下一个突破之年的到来。
参考文献/文中部分案例及图片来源
[1] Combination Nivolumab/Ipilimumab Immunotherapy For Melanoma With Subsequent Unexpected Cardiac Arrest: A Case Report and Review of Literature
[2] Aplastic anemia secondary to nivolumab and ipilimumab in a patient with metastatic melanoma: a case report
[3] A case of dual-mechanism immune-related anaemia in a patient with metastatic melanoma treated with nivolumab and ipilimumab
[4] Complete response to ipilimumab and nivolumab therapy in a patient with extensive extrapulmonary high-grade small cell carcinoma of the pancreas and HIV infection
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