第二款EGFR外显子20插入突变(ex20ins)抑制剂Mobocertinib(Exkivity、TAK-788)获FDA批准上市

　　2021年9月15日，FDA宣布加速批准Mobocertinib(Exkivity，TAK-788)的上市申请，用于治疗EGFR外显子20插入突变(ex20ins)的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成年患者，患者应在化疗期间或化疗后发生了疾病进展。

　　与此同时，FDA还批准了其伴随诊断方案，Thermo Fisher Scientific的oncomine Dx Target Test，属于第二代测序，能够用于识别携带EGFR ex20ins的非小细胞肺癌患者。

　　该批准基于Ⅰ/Ⅱ期试验(NCT02716116)的结果。

　　Mobocertinib(Exkivity，TAK-788)

　　适应症：EGFR外显子20插入突变(ex20ins)的非小细胞肺癌

　　日期：2021年9月15日

　　相关临床试验及数据：

　　【NCT02716116】Mobocertinib治疗已经接受过铂类化疗且疾病进展的EGFR ex20ins突变非小细胞肺癌患者，整体缓解率为28%，中位缓解持续时间17.5个月，中位无进展生存期为7.3个月，中位总生存期24.0个月。

　　 TAK-788治疗数据

　　除此以外，根据2021年ASCOI年会期间公布的，接受过铂类治疗的EGFR ex20ins患者的疗效数据，患者整体缓解率为35%，疾病控制率78%，中位缓解持续时间11.2个月。

　　 TAK-788治疗数据

　　Mobocertinib是一种新型的不可逆EGFR抑制剂，专门设计用于治疗因EGFR ex20ins突变导致的癌症，效果显著地超过了现有的一至三代EGFR抑制剂。

　　这款药物当前已经被验证的适应症为非小细胞肺癌，针对其它类型癌症(非非小细胞肺癌的实体瘤)的临床试验也在进行当中。

　　新靶点药物问世,多类型患者可能获益

　　尽管目前获批的适应症是EGFR ex20ins突变非小细胞肺癌患者，但Mobocertinib正在进行的试验中，适应症可是非常多样的。

　　Mobocertinib的临床试验分为共计7个队列，患者的基线情况各有不同：

　　队列1：EGFR ex20ins阳性，既往接受过铂类化疗，没有脑转移

　　队列2：难治，HER2 ex20ins或点突变，没有脑转移

　　队列3：难治，EGFR/HER2 ex20ins或点突变，有脑转移

　　队列4：初治，或其它EGFR突变阳性的难治患者

　　队列5：前线EGFR抑制剂治疗并获益的难治EGFR ex20ins患者

　　队列6：初治，EGFR ex20ins患者

　　队列7：难治，EGFR/HER2突变的其他类型癌症(非非小细胞肺癌)患者

　　从中我们可以看出，研究者认为Mobocertinib在初治、经治、难治、脑转移以及其它实体瘤患者的治疗当中都具有值得期待的潜力，此外在部分HER2突变患者的治疗中也有可挖掘之处。这也意味着Mobocertinib是一款有潜力的EGFR(又叫HER1)/HER2抑制剂。

　　而Mobocertinib的试验设计，代表的不仅是这款药物在癌症治疗当中的潜力，也代表了各类EGFR ex20ins抑制剂在癌症治疗当中的努力方向。

　　除了Mobocertinib，目前已经获批用于EGFR ex20ins患者治疗的靶向药物还有Amivantamab-vmjw(Rybrevant，JNJ-6372)。这款药物在4个月前获批，是Mobocertinib最主要竞争的对象。

　　Amivantamab-vmjw(Rybrevant，JNJ-6372)

　　适应症：EGFR外显子20插入突变(ex20ins)的非小细胞肺癌

　　日期：2021年5月22日

　　相关临床试验及数据：

　　【CHRYSAILS试验】Amivantamab(JNJ-6372)治疗已经接受过铂类化疗且疾病进展的EGFR ex20ins突变非小细胞肺癌患者，整体缓解率为40%，中位治疗时间11.1个月，中位无进展生存期8.3个月，中位总生存期22.8个月。

　　JNJ-6372这款药物很有特点，属于EGFR/MET双特异性抗体，即这款药物能够同时用于抑制EGFR和MET这两类靶标(蛋白质)，并用于特定癌症患者的治疗。独特的靶标组合，为这类药物带来了区别于其它EGFR抑制剂的独特应用前景。

　　难治EGFR突变亚型,新药打破"困境"

　　EGFR是非小细胞肺癌最常见的突变型，也是当前靶向药物研究最多的靶标之一。但不同的EGFR突变亚型，对于EGFR抑制剂的相应水平并不一样。

　　从第一代到第三代EGFR抑制剂，疗效最好、患者最敏感的突变亚型其实是EGFR突变中19号外显子缺失和21号外显子L858R突变。这两种亚型在所有的EGFR突变中占比非常高，几乎接近80%。

　　 EGFR突变

　　但临床试验同样证实，有一部分EGFR突变亚型的患者，对于包括奥希替尼在内的EGFR抑制剂并不敏感，甚至是原发耐药，导致他们从一开始就无法考虑这些主要针对常见突变亚型患者的序贯治疗方案。

　　这其中，就包括了“臭名昭著”的EGFR难治亚型，20号外显子插入突变(ex20ins)。

　　EGFR ex20ins患者生存期究竟如何?许多大型现实世界统计研究都给出了回答。在一项筛选了62464例晚期非小细胞肺癌患者的统计研究中，ex20ins患者的中位无进展生存期仅有2.86个月，中位总生存期仅有7.45个月，与其它EGFR突变亚型的10.45个月和25.49个月相比，甚至不到三分之一。

　　奥希替尼治疗ex20ins患者的缓解率约为24%，与其它EGFR亚型天差地别。

　　奥希替尼治疗数据