非小细胞肺癌难治型或奥希替尼耐药怎么办,多款第三代EGFR抑制剂群星闪耀
ESMO 2021
2021年9月16日至21日，欧洲肿瘤内科学会年会(ESMO)以线上会议的形式召开。这场会议代表着肿瘤学术的极高水平，来自世界各地的肿瘤学相关专业人士参与其中，共同探讨最新最重磅的肿瘤研究与进展。
奥希替尼(Osimertinib，AZD-9291)，也就是我们常说的泰瑞莎，是一款当之无愧的划时代的靶向药物。作为首款第三代EGFR抑制剂，奥希替尼凭借一药之力，将EGFR突变的非小细胞肺癌划分成了两个类型——奥希替尼能治的，和奥希替尼难治的。
前者囊括了绝大部分常见EGFR突变亚型、第一二代药物耐药的T790M突变以及一部分罕见EGFR突变亚型，后者则包括了一部分耐药后EGFR及其它基因共突变、以及EGFR当中的“硬骨头”外显子20插入突变(ex20ins)等。
自此，非小细胞肺癌EGFR抑制剂的研究也分为了两大方向：沿袭奥希替尼的“老路”并寻求疗效或其它某个方面提升的新第三代EGFR抑制剂，以及将研究重点放在“攻克”那部分“奥希替尼难治”的适应症上的新一代药物。
我们仔细整理之后发现，在本届ESMO大会上，与奥希替尼、EGFR突变非小细胞肺癌相关的研究与新药，绝对称得上是群星荟萃。
"卫冕之争"还是向"全能"发起挑战?"奥希替尼+"方案不断涌现
尽管已经有了诸多成就，但奥希替尼的潜力仍然算不上是被挖掘完全，许多新的研究当中仍然常见这款药物的身影。
01、阿法替尼序贯奥希替尼:亚洲患者总生存期42.3个月
亮点：阿法替尼与奥希替尼的“2+3”序贯治疗方案，其中包括了67%的亚洲患者
都说“1/2+3”的序贯方案治疗EGFR突变型非小细胞肺癌的疗效好，但实际应用当中疗效究竟有多好?不断有新的研究论证着这一点。
这项全球性的研究当中，纳入了多达67%的亚洲患者，对于中国患者来说非常有参考价值。整体来说，患者的中位治疗时间为27.7个月，中位总生存期36.5个月;亚洲患者生存期更长，达到42.3个月!相比之下非亚洲患者仅有31.3个月。
EGFR抑制剂真是无愧于“上帝送给东方人的礼物”之名了。
但这个试验同时也证实了另一点：当患者接受奥希替尼的治疗之后，从停止用药到死亡的中位时间只有5.0个月。
以这个试验作为开篇，我们希望大家带着这样一个问题向后阅读——奥希替尼之后，还有哪些药物能够拯救EGFR突变非小细胞肺癌患者的生命?
02、奥希替尼单药vs奥希替尼+贝伐单抗
亮点：日本中心的试验。奥希替尼也需要“搭档”吗，单药和“双靶向”联合方案哪种更好?
与免疫检查点抑制剂的联合用药方案(免疫+抗血管)相比，靶向药物还是单药应用得更多一些。像靶向+靶向(抗血管)这样的“双靶向”方案，在实际应用中是否能为患者带来更明显的益处呢?
这项由日本专家汇报的研究当中，对比了奥希替尼单药与奥希替尼+贝伐单抗(属于靶向药，一种抗血管生成抑制剂)两种方案已限制了晚期非鳞状非小细胞肺癌患者的疗效。
结果显示，接受奥希替尼+贝伐单抗治疗的患者，中位无进展生存期为22.1个月，整体缓解率为82%，3~4级不良事件的发生率为56%;而接受奥希替尼单药治疗的患者，中位无进展生存期为20.2个月，整体缓解率为86%，3~4级不良事件的发生率为48%。
这个数据确实让人有些遗憾，奥希替尼+贝伐单抗并没有展现出优势。高级别不良事件发生率提升了，缓解率降低了，至于无进展生存期的差值——研究者说，未能显示出无进展生存期的改善。
总之，贝伐单抗可能并不是奥希替尼的理想搭档，让我们继续看下一个。
03、奥希替尼+沃利替尼:奥希替尼耐药后MET异常的"解决方案"
亮点：来自著名的ORCHARD试验，用“奥希替尼+”来解决奥希替尼的耐药难题。
早先我们提过ORCHARD试验很多次，认为这是一项真正将靶向治疗的“个性化”发挥到了极致的临床试验。
这项研究主要针对第三代EGFR抑制剂奥希替尼耐药的患者。研究中，所有受试的奥希替尼耐药患者都会再次接受基因检测，并根据检测结果施与治疗。
比方说，若患者的耐药表现为MET扩增，那么他们会接受奥希替尼+沃利替尼(Savolitinib，Volitinib，一款国产MET抑制剂)的方案治疗。根据目前已经公开的数据，这种方案的效果相当不错。
20例受试患者当中17例病灶可评估，这部分患者的整体缓解率为41%，疾病控制率为82%;此外3级或以上不良事件发生率为30%，3例患者(15%)因不良事件而停止联合方案治疗，但没有因不良事件而死亡的病例。
基于此项试验当中成功的尝试，研究者表示，SAVANNAH试验正在针对这一用药组合进行进一步的探索。
除了奥希替尼+沃利替尼，奥希替尼+吉非替尼(治疗EGFR C797S突变)、奥希替尼+塞尔帕替尼(治疗RET突变)等亚组的试验也在进行当中。
04、大剂量奥希替尼治疗ex20ins:缓解率27%,不算理想
亮点：在新药获批之前，ex20ins患者是否也可以这样尝试呢?
除了MET、RET等异常以外，真正让医生和患者头疼的还有另一种EGFR突变的亚型——ex20ins。这类患者被认为根本不可能从包括奥希替尼在内的EGFR抑制剂治疗当中获益，缓解率在0~28%，一二代药物治疗的中位无进展生存期在3个月以内。
这项荷兰的试验使用大剂量的奥希替尼(160 mg)治疗EGFR ex20ins阳性、T790M阴性的晚期非小细胞肺癌患者，受试患者共24例。结果整体缓解率为27%，包含了1例临床完全缓解的患者;中位无进展生存期为5.5个月，中位缓解持续时间为8.2个月，中位总生存期15.8个月。治疗中21%的患者需要减少治疗剂量。
虽然加大了剂量，但是27%的缓解率还是和其它报告差不多，不良事件的发生率也差不多，算不上理想。对于ex20ins患者来说，目前更好的选择，除了两款已经在国外获批上市的药物以外，还是参加临床试验。
奥希替尼之外的群星闪耀:新第三代EGFR抑制剂的爆诞
当然，除了奥希替尼这个“first in class”以外，还有很多同为第三代EGFR抑制剂的药物，在相同或不同的适应症上，同样创造了非常出色的成果。
01、伏美替尼治疗ex20ins:缓解率有望达到70%
亮点：同为第三代EGFR抑制剂，伏美替尼治疗ex20ins效果更显著，疾病控制率目前达100%!
伏美替尼(Furmonertinib)是一款已经在国内上市的国产第三代EGFR抑制剂，这款药物治疗EGFR ex20ins突变非小细胞肺癌的临床试验已经公开招募了挺久的时间，在这次的ESMO大会上，研究者公开了初步的数据。
队列1的10例患者，都已经接受了至少1次评估，截至2021年4月30日，中位治疗时间目前是3.5个月，其中7例患者已经达到了临床部分缓解!其中5例患者的缓解已经得到了确认，2例患者正在等待进一步的确认。
所有10例患者都观察到了靶病灶的缩小，比例从3%到72.3%不等，当前的疾病控制率高达100%!
作为初步研究结果，这个70%和100%可以说是相当的令人鼓舞，有在这个适应症上超越奥希替尼的强大潜力。这项临床试验还在招募，有需求的患者可以联系全球肿瘤医生网医学部了解详情，或将病历资料及联系方式发送至招募中心邮箱(doctorjona0404@gmail.com)进行申请。
02、阿美替尼治疗T790M:中位总生存期30.2个月
亮点：APOLLO试验最终结果，中位总生存期30.2个月。
阿美替尼(Aumolertinib)是另一款已经在国内上市的国产第三代EGFR抑制剂，此次公开的是阿美替尼治疗第一二代EGFR抑制剂耐药的T790M突变患者的APOLLO试验长期随访结果。
结果显示，在长达34.5个月的随访之后，患者中位总生存期定格于30.2个月，24个月生存率57.5%;此外还有33.6%的患者在疾病进展之后，仍然选择使用阿美替尼治疗。
"后奥希替尼时代":新药逆袭,冲破耐药"壁垒"
前面提过，ex20ins这种EGFR突变亚型的患者，对于第一二三代的EGFR抑制剂都不敏感，响应率低至0~28%，响应时间不足3个月，就连奥希替尼面对这道“壁垒”的时候都有些乏力。目前成功冲破了这道“壁垒”的，有两款今年才刚刚获批的新药，Amivantamab(JNJ-6372)和Mobocertinib(TAK-788)。
当然这两款新药的适应症可不只有ex20ins，治疗其它的奥希替尼耐药突变的临床试验也都在进行。
01、JNJ-6372治疗奥希替尼耐药
亮点：CHRYSALIS和CHRYSALIS-2试验均验证了JNJ-6372与一款第三代新药Lazertinib配合，治疗奥希替尼耐药患者的效果。
根据CHRYSALIS试验的结果，JNJ-6372单药治疗奥希替尼耐药的患者(其中85%为EGFR/MET共突变耐药)，整体缓解率为19%，中位缓解持续时间为5.9个月;而JNJ-6372+Lazertinib治疗(其中38%为EGFR/MET共突变耐药)，整体缓解率为36%，中位缓解持续时间9.6个月。
CHRYSALIS-2试验评估了JNJ-6372+Lazertinib治疗奥希替尼+铂类双药化疗后进展的患者的疗效。当前公布数据的队列A中患者均为EGFR ex19del或L858R突变，治疗的线数一般在3~4线，也包括了一部分治疗5线以上的“重度预处理”患者。
当前公开的缓解率为32%，重度预处理患者的缓解率为13%。
02、TAK-788治疗ex20ins:全面超越其它方案
亮点：TAK-788治疗曾经接受过铂类化疗的ex20ins患者的现实世界研究数据。与其它EGFR抑制剂、免疫、化疗+免疫等方案进行对比，TAK-788优势显著。
这项研究中纳入了164例曾经接受过铂类化疗的患者，其中一部分患者接受了TAK-788治疗，另一部分患者则分别选择了其它EGFR抑制剂(20%)、免疫检查点抑制剂单药(40%)或免疫/靶向+化疗联合方案(40%)进行治疗。
结果显示，TAK-788治疗的整体缓解率为35%，中位无进展生存期7.3个月，中位总生存期24.0个月;而其它方案治疗的整体缓解率为12%，中位无进展生存期为3.3个月，中位总生存期为12.4个月，差异非常巨大。
奥希替尼之外的世界:罕见EGFR突变患者在选择什么方案
在没有一种针对性药物可以选择的时候，罕见EGFR突变的患者都在使用什么治疗方案、疗效又如何?这几项试验告诉了我们答案。
01、EGFR抑制剂治疗罕见EGFR突变效果如何
一项日本研究者汇报的研究当中，统计了246例患者的数据。
其中，一线选择阿法替尼(第二代EGFR抑制剂)治疗的患者占56%，第一代EGFR抑制剂占41%，奥希替尼占2%，其它联合方案占1%;患者一线治疗的中位治疗时间为10.4个月。
二线选择EGFR抑制剂的患者中，阿法替尼占21%，第一代EGFR抑制剂占38%，奥希替尼占40%。
总的来说，患者的中位总生存期为24.4个月，整体缓解率为43%。
一般来说，ex19del和L858R被称为EGFR的常见突变，其它7%~23%的突变亚型都被称为罕见突变。罕见突变当中包括了EGFR抑制剂疗效很差的ex20ins，也包括了一些疗效不错的亚型。
02、阿法替尼治疗EGFR罕见突变的效果如何
另一项统计了1023例患者的研究，则是根据患者的不同亚型，分别统计了第二代EGFR抑制剂阿法替尼治疗的效果。
结果显示，这些亚型的疗效差距非常大。其中T790M和ex20ins是疗效比较差的亚型，中位治疗失败时间分别为4.7个月和5.7个月，缓解率分别为26.2%和27.2%;而罕见突变当中比较敏感的亚型，治疗时间也可以达到16个月以上，缓解率超过70%。
03、ex20ins患者在接受什么治疗
根据一项由英、法、德、意、西班牙等多个国家完成的统计分析研究的结果，ex20ins患者接受最多的一线治疗方案，包括奥希替尼(27%)、阿法替尼(17%)和吉非替尼(10%)，都属于EGFR抑制剂。
二线的选择就比较杂了，包括奥希替尼(26%)、含卡铂化疗(26%)，此外多西他赛、厄洛替尼和最佳支持治疗也分别占了7%。
临床试验是一种选择，但还不够普及，希望大家可以加强重视。
04、ex20ins患者接受免疫治疗的疗效如何
一项荟萃分析，综合多项研究的结果，给出了结论。
EGFR ex20ins患者，二线或以上接受免疫检查点抑制剂治疗的整体缓解率，在0~14.3%的范围内，共计91例患者当中，仅有2例患者达到了临床缓解，绝大部分试验的缓解率都是0。
如果看疾病控制率会稍高一些，大致在23.8%~30.0%范围内;中位无进展生存期为2.3~4.0个月。
总得来说，免疫单药治疗并不是ex20ins患者的二线或后线治疗良好选择，这进一步强调了，这部分患者迫切地需要一些新的治疗方案——比如临床试验，来打破这种治疗困境。
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