CAR-T细胞免疫疗法全新升级,找准有效靶点,攻克血液肿瘤、拿下实体瘤指日可待
要说近年来最火的癌症疗法，免疫疗法中的CAR-T绝对是被广泛宣传的“抗癌明星”，网络、电视、广播等媒体，铺天盖地，资本市场对此也是趋之若骛，各大机构、各大医院你追我赶，仿佛CAR-T就是攻克癌症的“必杀技”。那么，CAR-T到底是何方神圣呢?
CAR-T疗法就是嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，是一种治疗肿瘤的新型精准靶向疗法。通过基因工程技术将T细胞激活，并装上定位导航装置CAR(肿瘤嵌合抗原受体)，将T细胞这个普通“战士”改造成“超级战士”，即CAR-T细胞，专门识别体内肿瘤细胞，并高效杀灭肿瘤细胞，从而达到治疗恶性肿瘤的目的。
CAR-T使用经过基因改造的T细胞，这些T细胞经过改造可以识别和攻击癌细胞
CAR-T细胞肉眼看不见，它装在一个装有透明液体的小塑料袋中
目前，随着阿基仑赛注射液、瑞基奥仑赛注射液前后在中国获批上市，癌症治疗领域火速掀起一阵“CAR-T热”。的确，CAR-T技术在多种血液肿瘤，如白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤中，表现出不俗的疗效，让许多濒临绝境、无药可治的血癌患者，一大半都获得了良好的疗效。
但是似乎大家忽略了重要的一点，我国获批的阿基仑赛、瑞基奥仑赛注射液均是靶向CD19的CAR-T产品，主要用于成人复发难治性大B细胞淋巴瘤[包括弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)非特指型、原发性纵隔 B 细胞淋巴瘤(PMBCL)、高级别B细胞淋巴瘤和滤泡淋巴瘤转化的DLBCL的治疗]。也就是说网传的陈阿姨采用CAR-T疗法达到临床治愈的效果，不仅是其所患癌种符合阿基仑赛注射液的适应症——弥漫大B细胞淋巴瘤，而且免疫组化结果测出CD19靶点。
目前，FDA批准的5款CAR-T疗法，其中4款作用靶点为CD19，今年3月，批准的Idecabtagene Vicleucel(ide-cel)用于多发性骨髓瘤(MM)的治疗，成为全球首个靶向B细胞成熟抗原(BCMA)的CAR-T疗法。
目前临床在研的CAR-T项目涉及的靶点分布情况，以2021年最新的全球癌症数据为例，主要集中在CD19、CD20、CD22、BCMA、HER2、MSLN、GPC2/3等热门靶点。
a为血液肿瘤的细胞治疗靶点;b为实体瘤的细胞治疗靶点
今天无癌家园小编就给各位癌友们详细全面地介绍下CAR-T细胞疗法目前比较热门的血液肿瘤及实体瘤的热门靶点，以供临床参考。
CAR-T细胞免疫疗法治疗血液肿瘤
CD19：针对B淋巴瘤
CD19是CAR-T疗法中最热门也是最成功的靶点。该靶点广泛表达在多种B细胞恶性肿瘤细胞表面，在正常B细胞、滤泡性树突状细胞表面也有表达，而在其他组织和血液细胞没有表达，血液中也未曾检测到CD19可溶性蛋白的存在。因此它被认为是CAR-T治疗B细胞肿瘤的理想靶点。临床试验结果显示，CD19 CAR-T对急性B-淋巴细胞白血病的治愈率已经达到了90%。
CD20：针对B细胞肿瘤
有时患者癌细胞上会失去CD19，使得CD19 CAR-T细胞疗法不再能够靶向和摧毁癌症，这通常会导致复发。
CD20是除CD19之外的B细胞恶性肿瘤的另一个热门靶点，是一种B淋巴细胞限制性分化抗原，为疏水性跨膜蛋白，与调节B细胞活化增殖有关。CD20主要存在于前B细胞、成熟B细胞和B细胞非霍奇金淋巴瘤细胞上。已经验证CD20是治疗B细胞淋巴瘤和白血病的靶点之一，因此基于该靶点的CAR-T疗法的研究逐渐增多。
01、总缓解率达92%!靶向CD20的CAR-T疗法MB-106横空出世
2021年欧洲血液学会在线会议上公示了靶向CD20的CAR-T疗法MB-106治疗高危B细胞非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴细胞性白血病的一项正在进行的1/2期临床试验的中期数据。
12例接受MB-106治疗的患者中，9例滤泡性淋巴瘤(FL)、2例套细胞性淋巴瘤(MCL)、1例慢性淋巴细胞性白血病(CLL)，总缓解率(ORR)为92%(11/12)、完全缓解率(CR)为58%(7/12)。
其中，9例滤泡性淋巴瘤的总缓解率为89%，完全缓解率为67%。
接受最高2个剂量水平治疗的患者完全缓解率高达100%。可喜可贺的是，在中位4个月的随访中，完全缓解的7名患者仍然持续缓解!
尤其要强调的一点，在试验中尚未观察到任何级别的免疫效应细胞相关的神经毒性综合征。
CD22：针对B细胞肿瘤
CD22是唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素(Siglecs)家族成员之一，也是B细胞表面抑制性辅助受体之一。其限制性地表达于成熟B细胞和大多数恶性B淋巴瘤细胞表面，使其成为了自身免疫疾病和B细胞恶性肿瘤治疗的热门靶点之一，目前，以CD22为靶点的免疫治疗药物种类有单克隆抗体药物、抗体偶联物(ADC)以及CAR-T疗法。
我国学者曾发表一项CD22 CAR-T疗法针对CD19 CAR-T治疗后复发难治的儿童/成人B淋巴瘤细胞白血病患者的临床研究，完全缓解率可达80%;完全缓解患者后续进行桥接移植，1年无白血病生存率达71.6%。
CD4：针对T细胞肿瘤
CD4是一种大部分T细胞淋巴瘤亚型中均匀表达的膜表面糖蛋白。据临床实验显示,大多数外周T细胞淋巴瘤呈CD4阳性，但很少有CD8阳性、CD4和CD8双阳性或有NK细胞免疫表型。
据悉，CD4CAR是根据CD4+的发展而得，CART在细胞临床应用上显示出的靶向性、杀伤活性和持久性，为淋巴瘤等肿瘤疾病注入了新的解决方案。
目前，无癌家园有多款血液肿瘤的CAR-T临床试验正在进行招募，有意向者可咨询医学部具体评估病情!
CD30：针对霍奇金淋巴瘤
几乎所有霍奇金淋巴瘤细胞都表达CD30抗原，靶向CD30的单克隆抗体产生客观反应。2019年移植和细胞治疗会议上，医学博士Carlos A. Ramos表示，基于正在进行的初步试验数据，靶向CD30的CAR-T细胞治疗复发/难治性霍奇金淋巴瘤患者是安全和有效的。
在临床试验中，12名可评估患者中有7名获得了持久的完全反应，其中包括1名患者持续8周的反应。
BCMA：针对多发性骨髓瘤
B细胞成熟抗原(BCMA)是一种肿瘤坏死因子(TNF)受体超家族成员的膜蛋白，主要表达于晚期B细胞、短寿命增殖浆母细胞和长寿命浆细胞表面，并在一定程度上存在于记忆B细胞上。
多发性骨髓瘤(MM)是一种恶性浆细胞病，在血液系统恶性肿瘤中仅次于白血病。在高达60%~70%的多发性骨髓瘤(MM)病例中均能发现BCMA的高表达。FDA获批的第五款CAR-T疗法就是靶向BCMA针对多发性骨髓瘤的产品。
SLAMF7、SLAMF3：针对多发性骨髓瘤
血液肿瘤新靶点最丰富管线是多发性骨髓瘤。信号转导淋巴细胞活化分子(SLAM)家族的一些成员正被作为潜在的靶点，包括SLAMF7(别名：CD319，CRACC，CS-1)和SLAMF3(别名：CD229，Ly9)。
SLAMF7和SLAMF3在未治疗和耐化疗的多发性骨髓瘤患者的肿瘤细胞上均匀表达，靶向任一抗原的CAR-T细胞在体外和体内实验中都表现出高效的杀伤作用。目前SLAMF7 CAR-T已经进入临床研究。
除了上述小编提到的热门靶点外，还有很多治疗靶点，特整理如图所示。
CAR-T细胞免疫疗法治疗实体瘤
虽然，CAR-T疗法在实体肿瘤方面如肝癌、胃癌、胰腺癌等消化系统肿瘤中也取得了一定的疗效，但是少之又少，这主要是碍于靶点选择困难、CAR-T细胞进入肿瘤组织困难、CAR-T细胞进入肿瘤组织后容易被其他免疫抑制性的分子或细胞所阻挡无法发挥作用等。
但国内外的学者针对CAR-T进行了多种改造，不断地发现新靶点，以用于治疗多种实体肿瘤。
随着针对实体瘤的CAR-T治疗的临床试验数量不断增加，现对这些试验进行总结，以探索基于特定肿瘤微环境选择合适靶点的方法。如下图为针对不同的癌症的抗原分类。
不同癌症的CAR-T靶点分类
GPC3：针对肝癌
磷脂酰肌醇蛋白聚糖3(glypican 3,GPC3)在调控细胞生长和分化方面起重要作用，与肝癌的发生、发展密切相关。GPC3在肝癌组织中特异性高表达，从而提示GPC3对肝癌诊断具有明显的灵敏性和特异性,可作为肝癌治疗的新靶点。
01、疾病控制率达78%,国产CAR-T疗法在肝癌领域大展拳脚
今年ASCO年会上我国医学研究者们首次公布了靶向GPC3的CAR-T药物(Ori-CAR-001)治疗复发/难治性肝细胞癌的最新临床研究数据。该研究的初步数据显示，Ori-CAR-001在GPC3阳性复发/难治性患者中表现出良好安全性和有效性。
截至2021年3月10日，共纳入11名接受细胞输注的复发受试者。所有受试者均患有晚期肝细胞癌，并且经过化疗、TACE(肝动脉化疗栓塞术)和靶向治疗均无效。9例可评估受试者中，4例达到部分缓解 (PR)，3例达到疾病稳定 (SD)，2例出现疾病进展 (PD)，客观缓解率为44%，疾病控制率达到78%。
典型病例
国际知名杂志《Journal of Hematology & Oncology》刊登了我国医学研究者们的一项成功改造CAR-T技术的临床研究，研究中提及的CAR-T产品选择的靶点是glypican-3(GPC3，主要是肝癌)。
其中1例晚期肝癌患者接受了瘤内注射CAR-T治疗，治疗后肝脏病灶代谢基本消失。
CAR-T细胞注射60天后，虽然2个肺部结节的尺寸没有显著的改变，但在第10天时肝脏肿瘤病变(1.2×1.3cm)显著收缩，注射GPC3-7×19 CAR-T细胞第32天后则完全消失。
患者没有任何毒性作用，并且根据 CT 上的标准实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1 版进行了分期评估，显示部分缓解 (PR)。
Claudin18.2：针对胃癌、胰腺癌等
Claudin18.2(CLDN18.2)位于细胞膜表面，正常情况下表达于胃粘膜分化上皮细胞，在胃腺癌中表达高达70%。此外，CLDN 18.2活化还可见于胰腺癌、食管癌、卵巢癌和肺癌，因此是具有潜力的CAR-T靶点。
01、晚期胃癌的新希望!国产CAR-T疗法CT041首次亮相ESMO
9月16~21日召开的欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上，由科济药业开发的靶向Claudin18.2(CLDN18.2)自体CAR-T候选产品CT041展现了其在消化系统肿瘤中的突出疗效，可谓是大放异彩!
Claudin18.2(CLDN18.2)是一种胃特异性膜蛋白，被认为是胃癌和其他癌症类型的潜在治疗靶点。基于此，中国研究人员开发了国际上首个针对 Claudin18.2的CAR-T细胞。
截止到2021年4月8日，纳入的37例CLDN18.2表达阳性的晚期消化道肿瘤患者，其中包括28例胃癌/胃食管结合部癌、5例胰腺癌和4例其他类型的实体瘤，约84%的患者既往接受过至少2线治疗，中位转移器官数量为3个。
研究数据颇为亮眼
1.总疗效：所有患者的客观缓解率达48.6%，疾病控制率达73%;所有胃癌患者总客观缓解率为57.1%。
2.既往接受至少2线治疗失败的胃癌患者：客观缓解率为61.1%，疾病控制率为83.3%。
3.28例胃癌/胃食管结合部癌各亚组：在既往PD-(L)1抑制剂治疗失败、存在腹膜转移、印戒细胞癌等预后差且已无有效治疗手段的患者中，客观缓解率均可维持在50%或以上。
4.安全性：CT041总体耐受性良好，未发生治疗相关死亡或免疫细胞治疗相关神经系统毒性综合征(ICANS)。
除了CT041目前正在开展临床试验外，另外一款针对既往接受过胃全切除术/胃大部切除术后的复发或转移性晚期胃腺癌(包括胃食管结合部腺癌)的靶向Claudin18.2 的CAR-T细胞制剂，名为LCAR-C18S也在临床招募中。
目前，无癌家园有多款实体瘤的CAR-T临床试验正在进行招募，有意向者可咨询医学部具体评估病情!
间皮素(Mesothelin)：针对卵巢癌、上皮样间皮瘤等
间皮素是一种肿瘤相关抗原，在上皮样间皮瘤、胰腺癌、卵巢癌、胆管癌和胃癌等多种恶性肿瘤细胞上过表达，而在大多数正常组织中几乎没有表达。
国际知名杂志《Journal of Hematology & Oncology》刊登了我国医学研究者们的一项成功改造CAR-T技术的临床研究，研究中提及的CAR-T产品选择的靶点有mesothelin(MSLN，又称为间皮素，可以应用于多种上皮癌症，比如恶性间皮瘤、胰腺癌、胃癌、卵巢癌等)。
其中1例晚期胰腺癌患者，接受的是静脉回输的CAR-T治疗，治疗后全身的病灶，基本都实现了代谢活性完全消失。
典型病例
受试者GD-G/M-005 是一例具有 MSLN 表达的晚期胰腺癌患者。该受试者进展为局部淋巴结转移(24×33 mm)(图c)。抗 MSLN-7 × 19 CAR-T 细胞首先通过肝动脉输注，当晚伴有高烧，没有细胞因子释放综合征 (CRS) 或神经毒性。随后，他每1~2个月接受一次抗 MSLN-7×19 CAR-T 细胞的静脉输注。
直到增至CAR-T细胞输注的5倍，CT分期显示他在治疗240天后达到完全缓解，测定的淋巴结为8.3×9.6mm，并未见其他肿大的淋巴结(图C)，患者此时病灶完全消失，保持正常状态。
EGFRvⅢ：针对胶质母细胞瘤
表皮生长因子受体变体Ⅲ(EGFRvⅢ)是一种胶质母细胞瘤相关特异性抗原，是胶质母细胞瘤治疗的理想靶点。EGFRvⅢ由部分细胞外结构域的框内缺失导致，在正常组织中不表达，具有肿瘤特异性和免疫原性表位。在人EGFRvⅢ阳性胶质母细胞瘤的移植模型中，EGFRvⅢCAR-T对野生型 EGFR 缺乏反应性，并可显著延迟肿瘤进展。
神经节苷脂 GD2：针对多种脑瘤
GD2是一种一种表面糖脂抗原，在神经母细胞瘤、星形细胞瘤、视网膜母细胞瘤、肉瘤、黑色素瘤等多种肿瘤细胞中高表达，而在正常组织中表达受限，主要在神经元细胞体和间充质干细胞上低水平表达，因此成为CAR-T的理想靶点。
除了上述小编提到的热门靶点外，还有很多治疗靶点，特整理如图所示。
CAR-T疗法的获批将为中国患者带来更多临床获益
阿基仑赛注射液、瑞基奥仑赛注射液的纷纷获批上市，首先对符合其适应症的患者又增加了一种新的治疗选择，也就多了一份治愈的希望。
其次，这两次的获批意味着CAR-T疗法已经被国内环境所接纳，未来更多CAR-T产品或适应症的研发及审批都将得到提速。
经过近30年的发展，CAR-T细胞疗法已然兴起，该领域不会孤立的发展。目前已经有一些试验表示，很可能最好的肿瘤响应需要特异性的CAR-T疗法结合小分子治疗、免疫调节、化疗和基于抗体的治疗等多种治疗的协同作用，这些试验不提供特定的CAR，而是针对一些可能的抗原靶点设计CAR，这些抗原靶点取决于病人疾病的免疫表型。
在个性化医疗的时代，无论是单一疗法还是联合疗法，CAR-T无疑是医药领域火热的研究对象，希望今后能够取得更多突破，在血液肿瘤和实体瘤的治疗上展现其独特的实力!
参考文献
1.https://jhoonline.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13045-019-0758-x
2.https://www.researchgate.net/publication/342896581_New_targets_and_technologies_for_CAR-T_cells
3.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6405971/
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