广谱抗肿瘤药物,广谱抗癌药有哪些

　　今天我们来讲一讲“广谱抗癌药”。

　　相信大家对于“广谱抗癌药”这个名词都非常熟悉。2019年底到2020年初，各类广谱抗癌药在癌症患者当中掀起了一股热潮，让众多原本“无药可用”的患者，看到了新的希望。

　　我们都知道，广谱抗癌药是一类更加注重患者基因突变类型而非癌种的药物。此前已经获批上市的广谱抗癌药，也就是以实体瘤为适应症的抗癌药物，事实上共有三款，包括PD-1抑制剂派姆单抗和多斯塔利单抗，以及NTRK抑制剂拉罗替尼和恩曲替尼。

　　但有潜力成为“广谱抗癌药”的药物可远远不止这些，今天小汇就来带大家了解其中八大靶点的药物。

　　第一部分，已经有上市药物的靶点。

　　PD-1

　　几乎每一个在搞研发的药企都会研发一款属于自己的PD-1抑制剂——这种现象已经几乎完美地诠释了PD-1抑制剂在癌症治疗药物当中的地位。

　　作为免疫治疗药物当中的代表，PD-1抑制剂为癌症的精准治疗打开了一扇全新的门。这类药物能够调动患者自身的免疫能力来杀死癌细胞，疗效好、副作用少，同时能够与其它多类癌症治疗药物配合，取得更加出色的疗效。

　　这种独特又强大的功效，使PD-1抑制剂成为了每个药企都要努力把握的关键点。

　　而在“广谱抗癌”这方面，PD-1抑制剂其实也走在了前列。首款获批用于实体瘤适应症的药物，并非我们所以为的拉罗替尼或者恩曲替尼，而是派姆单抗。

　　01、派姆单抗:MSI-H及dMMR的实体瘤

　　2017年，FDA首次批准了派姆单抗的实体瘤适应症，用于微卫星不稳定性高(MSI-H)或错配修复障碍(dMMR)、且无其它治疗选择的实体瘤患者。自此，这部分已经尝试过各类治疗手段无效的患者，终于有了一种“兜底”的方案。

　　作为获批时的依据，派姆单抗治疗各类实体瘤患者，整体缓解率为39.6%，其中78%的患者缓解持续超过了6个月。

　　自此，派姆单抗成为了首款以“实体瘤”为适应症的抗癌药物，将“癌种”从免疫药物的使用限制当中剥离了出去。不过，由于派姆单抗获批时“广谱抗癌药”并未成为主流，因此真正将这一类药物推上抗癌“前线”的，其实是后面这两款NTRK抑制剂。

　　02、多斯塔利单抗:dMMR的实体瘤

　　2021年8月18日，FDA加速批准了多斯塔利单抗(Dostarlimab-gxly，Jemperli，中文为暂译名)的适应症，用于治疗错配修复缺陷(dMMR)的复发或晚期实体瘤成年患者。患者应当已经接受过现有的标准方案治疗，且没有其它疗效更好的替代选择。

　　作为批准的依据，Ⅰ期GARNET试验验证了多斯塔利单抗治疗实体瘤、子宫内膜癌以及其它非子宫内膜癌患者的疗效。

　　结果显示，在dMMR的实体瘤患者中多斯塔利单抗取得了41.6%的出色缓解率，其中包括了超过9%的完全缓解率;除此以外，超过95.4%的患者缓解持续了半年以上，中位缓解持续时间长达34.7个月，接近3年!

　　此前2021年4月，多斯塔利单抗已经加速获批了dMMR的复发及晚期子宫内膜癌适应症，此次批准之后更是将适应症拓展至全部类型的复发及晚期实体瘤。

　　由PD-1衍生出来的各类双靶点药物

　　两款PD-1抑制剂能做到的事情，PD-1与其它靶点的“双抗”自然也不会逊色。目前最常见的PD-1“双抗”靶点组合包括PD-1/CTLA-4、PD-1/VEGF等等，这些药物各有特点，已经在部分适应症的临床试验当中展现出了卓越的疗效。

　　不过我们这一次的主题是“广谱抗癌”，就不详细讲解这部分药物了。感兴趣的患者可以联系基因药物汇-临床新药招募中心，了解相关药物的试验进展，也可以申请参与这些新药的临床试验。

　　NTRK

　　第一款NTRK抑制剂拉罗替尼的获批，真正将“广谱抗癌”这个概念摆在了患者们的面前。具有这样特点的药物，能够不受癌种的限制，广泛应用于各类型的癌症患者。

　　拉罗替尼的热潮不仅带“火”了广谱抗癌这个概念，更是将NTRK这个靶点的价值提到了最高。自其成功之后，追随拉罗替尼脚步的新药越来越多，能够序贯于拉罗替尼等第一代NTRK抑制剂之后、用于治疗耐药患者的第二代NTRK抑制剂，也如雨后春笋，大量出现。

　　第一代药物中TL118，第二代药物中TPX-0005、AB-106、ICP-723、SIM-1803、HG030等等，都已经取得了非常出色的疗效，或者展现出了值得期待的疗效。

　　关于这些药物的详细资料及疗效，大家可以参考《不限癌种!NTRK抑制剂临床试验招募汇总》中列举的文章目录进行了解。想参加临床试验的患者，可以联系基因药物汇-临床新药招募中心了解招募详情，或将病历资料及联系方式发送至招募中心邮箱(doctorjona0404@gmail.com)进行申请。

　　01、拉罗替尼:NTRK突变的实体瘤

　　2018年年底，一款被誉为“治愈系神药”的新药拉罗替尼(Larotrectinib，Vitrakvi)的问世，仿佛是在整个医疗界中落下的一道惊雷。“首款广谱抗癌药”、“缓解率75%”等众多的光环，让拉罗替尼和它背后的靶点NTRK走上了抗癌的舞台。

　　根据获批时依据的3项临床试验(NCT02122913、NCR02576431和NCT02637687)结果，对于NTRK阳性的各类实体瘤患者，拉罗替尼治疗的整体缓解率为75%，其中完全缓解率22%，部分缓解率53%;且患者的缓解持续时间非常长，中位缓解持续时间达到了35.2个月，中位无进展生存期25.8个月。

　　拆开来分析，在多达17类癌症的治疗中，拉罗替尼的疗效都相当之出色!

　　广谱抗癌药拉罗替尼治疗数据

　　整体缓解率高、完全缓解率高、缓解持续时间长、患者从治疗中持续获益时间长，拉罗替尼完全符合患者对于一款靶向治疗药物的期待，再加上广谱抗癌的特性，也因此被称为“治愈系”的药物。这款药物为进入中国市场也做出了相当多的努力，目前已经走到了提交申请这一步。

　　02、恩曲替尼:NTRK突变的实体瘤

　　2019年8月15日，FDA加速批准了恩曲替尼的上市申请，用于NTRK突变的实体瘤患者。

　　恩曲替尼的亚洲背景更深厚，曾经公开过专门针对亚洲患者的疗效分析结果。在NTRK阳性的患者中，基线存在脑转移的患者整体缓解率75.0%，其中颅内病灶缓解率100%，基线未发生脑转移的患者整体缓解率66.7%;取得了临床缓解的患者中位缓解持续10.4个月，所有患者中位无进展生存期14.9个月。

　　广谱抗癌药恩曲替尼治疗数据

　　同为NTRK抑制剂，恩曲替尼的上市迟了半年有余，那么自然需要拿出一些与拉罗替尼不同的优势来。事实上，恩曲替尼是一款多靶点的药物，治疗ROS1突变的癌症，效果同样非常出色。除此以外，入脑活性也是恩曲替尼值得重视的优势之一。

　　除了上面这两个已经有获批药物的靶点以外，还有很多“有广谱抗癌潜力的靶点”。

　　什么叫有广谱抗癌潜力?这些靶点相关基因的突变或者蛋白质表达异常导致的癌种非常的广泛，因此这些靶点的药物抗癌潜力也很广泛。

　　同源重组修复缺陷(HRD)

　　关于BRCA1/2基因、同源重组修复(HRR;“同源重组”是HR，后一个R是repair，即“修复”)相关基因、同源重组修复缺陷(HRD)以及PARP抑制剂，我们曾经在《FDA：这部分患者，仅仅检测BRCA已经不够了!》、《一线治疗没做到的事情，维持治疗竟然做得很好?能“杀退”癌王的方案还有这种!》等多篇文章中做过详细的科普，大家一定要看一下。

　　HRD这种状态，能够存在于非常多类型的癌症当中。乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌最常见，其它癌症当中也有一定的比例，总得来说，当PARP抑制剂的适应症从BRCA突变拓展至HRD，再拓展至HRR相关基因突变的时候，它们可能触及的适应症已经几乎遍及了所有实体瘤。

　　目前的PARP抑制剂新药当中也同样有将实体瘤作为适应症的，存在HRD的患者，可以联系联系临床新药招募中心了解详情，或将病历资料及联系方式发送至招募中心邮箱(doctorjona0404@gmail.com)进行申请。

　　KRAS

　　近三分之一的人类癌症因RAS突变导致!

　　而KRAS正是RAS当中最常见的亚型。再加上这类突变导致的癌症的治疗相对困难，多类靶向治疗药物耐药，甚至部分化疗方案获益不佳，因此全球首款KRAS抑制剂Sotorasib(AMG-510)上市时，一度在患者群体中掀起了巨大的轰动。

　　而除了这款药物，还有更多新药紧随其后，向这个曾经“最毒”、“最难治”甚至“不可成药”的突变发起挑战。Adagrasib(MRTX849)、国产的D-1553等等，都是其中的翘楚。

　　当然除了单药方案，免疫联合的方案也是KRAS突变癌症治疗的重要发展方向。《靶向+免疫，再添一把“火”!KRAS阳性非小细胞肺癌治疗的“究极形态”会是什么?》我们相信，这些新兴的方案，必定会为患者们带来新的希望。

　　包括MRTX849以及D-1553等在内的KRAS抑制剂的临床试验均在招募患者，部分试验不限制实体瘤类型。KRAS突变的各类实体瘤患者，可以联系联系临床新药招募中心了解详情，或将病历资料及联系方式发送至招募中心邮箱(doctorjona0404@gmail.com)进行申请。

　　HER2

　　HER2与EGFR(又叫HER1)同属于HER这个家族。因HER2异常而导致的癌症可以说是“从头到脚”，在肺癌中检出率约2.5%，乳腺癌中检出率约15%~25%，胃癌约20%，胆管癌约20%，卵巢癌约27%，子宫内膜癌中检出率可以达到18%~80%。

　　 HER2基因突变概率

　　这一类型的突变导致的癌症如此广泛，自然也在广谱抗癌这个领域受到了重点关注。

　　01、Zanidatamab:冲击实体瘤适应症

　　目前，首款冲击实体瘤适应症的HER2抑制剂Zanidatamab，已经于2020年12月在胆管癌的适应症上获得了FDA的突破性疗法指定。

　　2021年ESMO大会上，研究者公布了Zanidatamab一线治疗 HER2 阳性胃食管腺癌的数据。在36例患者中，Zanidatamab联合CAPOX(卡培他滨/奥沙利铂)或FP(5FU/顺铂)或mFOLFOX6(5FU/亚叶酸/奥沙利铂)等化疗方案治疗，患者的整体缓解率为75%，疾病控制率为89%;中位缓解持续时间为16.4个月，中位无进展生存期为12个月。

　　其中，Zanidatamab联合CAPOX或FP方案的疾病控制率最高，为100%。

　　这只是一个癌种的数据，我们非常期待这款被称为“具有广谱抗癌潜力”的新药，能够在更多适应当中展现实力。

　　SHP2

　　SHP2是一种非受体型蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)，由PTPN11基因编码合成，包含两个SH2结构，以及一个PTP催化结构域。这种蛋白质会参与调控细胞因子、生长因子和激素相关的细胞转导途径。

　　换句话说，它会参与细胞的正常生理过程，也会参与细胞与免疫细胞之间的“互动”，具备一定的免疫调控效果。

　　在PTP家族当中，SHP2是唯一一种可能导致癌症的蛋白质。这种蛋白质的异常，例如突变或异常高表达，会导致多种类型的癌症，包括白血病、肺腺癌、结肠癌、乳腺癌、黑色素瘤、成神经细胞瘤等等。

　　关于SHP2的具体功能，以及SHP2别构抑制剂的独特原理，我们在《一个靶标就有靶向+免疫双重效果!这类新的靶向药堪称抗癌“万金油”》这篇文章当中已经做过了详细的解读。事实上，由于SHP2的作用机理与RAS通路密切相关，因此AHP2别构抑制剂也具有一定的广谱抗癌潜力。

　　目前，这一靶点药物的临床试验已经开启，大家可以咨询临床新药招募中心了解招募详情。

　　除了上面这些“大广谱”的靶点以外，还有一些特殊的靶点，在一部分类型的癌症当中意义非凡，我们把它们列为“小广谱”的靶点。

　　Claudin 18.2:消化道肿瘤

　　Claudin 18.2属于紧密连接蛋白家族中的一种亚型，在多种肿瘤组织中高度表达，比如胃癌(60%~80%)、胰腺癌(50%)、食管癌(30%~50%)和肺癌(40%~60%)等，但是在正常组织中几乎没有表达，因而具有出色的治疗潜力。

　　与老牌靶点HER2相比，Claudin 18.2最大的特点在于，具有这一靶点的患者数量约占全部胃癌患者的50%~60%。这意味着，过半数的患者能够跨过“突变类型”这个门槛，有机会使用这一靶点的药物。

　　针对Claudin 18.2靶点的研究方向主要分为靶向药物与CAR-T细胞免疫疗法两类。值得骄傲的是，在这两个方向，我国研究团队都走在世界“头部”水平，多个项目已经进入临床试验阶段。大家同样可以咨询临床新药招募中心了解招募详情。

　　FGFR:肝胆肿瘤

　　FGFR是胆管癌最常见的突变类型之一，在肝癌的靶向治疗当中也具有至关重要的意义，可以说是一个肝胆肿瘤的“小广谱”靶点。

　　FGF/FGFR信号传导通路几乎存在于所有器官的发育、血管的生成以及淋巴管的生成当中，是人体最重要的通路之一。FGF家族“成员”数量高达22种以上，通过四个重要基因(FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4)激活。

　　一些研究中指出，FGFR 1~3突变在胆管癌中约占11%~45%，因而成为了现在靶向药物治疗肝内胆管癌最重要的研究方向之一。两款重磅药物疗效的公开，为这一靶点的治疗思路提供了证明，指引着更多研究力量投入其中。

　　01、Pemigatinib:缓解率36%!为胆管癌患者带来治疗突破

　　2020年4月17日，首款针对胆管癌的靶向药物获得了FDA的加速批准，正式走上临床。

　　Pemigatinib(Pemazyre)是一款FGFR2靶点的靶向药物，获批用于治疗经治的FGFR2突变胆管癌患者。这是首款获批用于治疗胆管癌的靶向药物，为晚期胆管癌的治疗带来了零的突破。

　　在FIGHT-202实验中共纳入107例不可手术切除或转移性的FGFR2阳性胆管癌患者，所有患者至少接受过1种前线治疗方案并发生了进展。结果显示，患者的整体缓解率为36%，其中3例患者达到了临床完全缓解;患者中位缓解持续时间9.1个月，在达到了临床缓解的患者中，7例患者的缓解持续了超过12个月。

　　02、Infigratinib:缓解率23.1%,无进展生存7.3个月

　　2021年5月29日，FDA宣布批准Infigratinib(Truseltiq)上市，用于治疗曾经接受过治疗的FGFR2融合及重排突变的局部晚期或转移性胆管癌患者。

　　研究结果显示，接受Infigratinib治疗的患者，整体缓解率为23.1%，中位无进展生存期7.3个月;发生响应的患者中，缓解持续超过6个月的患者占32.0%，中位缓解持续时间5.0个月。

　　亚组分析结果显示，曾接受过二线治疗的患者整体缓解率为34%，三线治疗及以上的患者整体缓解率为13.8%;最多的患者曾接受过8种前线治疗方式。

　　03、Futibatinib:缓解率37.3%,无进展生存7.2个月

　　4月1日，FDA授予FGFR抑制剂Futibatinib(TAS-120)突破性疗法称号，用于治疗经治的FGFR2基因重排及融合突变的局部晚期或转移性胆管癌患者。

　　根据2020年的ESMO大会上公开的研究结果，在最少6个月的随访期内，所有接受Futibatinib治疗的患者的整体客观缓解率达到37.3%，其中完全缓解率1.5%，部分缓解率35.8%。

　　整体来说，所有患者的疾病控制率达到了82.1%，中位缓解持续时间为8.3个月;所有达到临床缓解的患者，从开始接受治疗到能够被判定为临床缓解的时间中位数为2.5个月。所有患者的中位无进展生存期为7.2个月;6个月无进展生存率为61%，6个月总生存率为86%。

　　04、BLU-554:对肝癌有较好疗效,胆管癌试验正在进行

　　BLU-554是一款FGFR4抑制剂，目前其在肝癌适应症的临床试验中已经取得了一定的疗效。

　　根据国际肝癌大会上曾经公开的研究数据，BLU-554治疗FGF 19(FGFR4的配体)高表达的晚期肝癌患者，整体缓解率16%，疾病控制率68%。

　　目前，BLU-554治疗胆管癌患者的国际中心临床试验正在进行，BLU-554与PD-1抑制剂联合治疗肝癌的中国中心临床试验也已经开展。