多处肺癌脑转移靶向药物治疗两个月后完全缓解,更多MET突变靶向药临床试验招募正在进行中

　　卡马替尼治疗肺癌脑转移案例

　　作为一款红极一时的国民级桌游，想必很多人玩过“狼人*杀”游戏，狼人杀游戏的刺激在于绝地反杀，力挽颓势!同样的，在癌症治疗中也会遇到跟狼人*杀一样刺激的反转，上演一出“置之死地而后生”!

　　这是一名75岁的不吸烟男性患者，被诊断为转移性肺腺癌，携带MET 14外显子突变，无其他靶向致癌突变。在初诊时患者的左肺、胸膜、淋巴结、骨和软组织存在广泛转移。在使用克唑替尼治疗9个月后，胸部、腹部和盆骨疾病部位出现明显反应，达到显著缓解。

　　克唑替尼治疗肺癌的效果

　　图为患者初诊(左)及克唑替尼治疗9个月后(右)对比图

　　但不巧的是，病情急转直下，在治疗9个月后，患者开始出现脱水、低钙血症及精神错乱等问题，甚至还发生了脑实质和转脑膜转移，一直延伸到脊髓。在这万般危急时刻，医生经患者同意后，给其试用了卡马替尼，患者的病情迅速得到改善。

　　卡马替尼治疗肺癌脑转移的效果

　　服用2个月的卡马替尼后，患者脑部左额叶的5 mm病变变成残留的的点状病变，病灶几乎快消失;

　　左三叉神经和左小脑半球叶的软脑膜病变已检测不到病灶;

　　治疗后软脑膜沿脊髓的增强信号也彻底消失

　　这个病情跌宕起伏的患者，除了发现有MET EX14突变合并MET扩增突变外，未发现任何其他靶向基因。而案例中MET抑制剂卡马替尼的高效抗脑转效果让患者转危为安!

　　MET突变有望成为非小细胞肺癌下一个最值得期待的成药靶点

　　据《中国恶性肿瘤流行情况分析报告》显示，肺癌居于我国恶性肿瘤发病率和死亡率之首，其中非小细胞肺癌占所有肺癌的80%，最常见的驱动基因为EGFR、ALK、ROS1、BRAF V600E及NTRK等。继以上常见的驱动基因之后，MET可能是NSCLC下一个最值得期待的成药靶点。

　　近年来，MET抑制剂的研究层出不穷，其中赛沃替尼、Tepmetko®(Tepotinib，特泊替尼)和Tabrecta®(Capmatinib，卡马替尼，又名INC280)是目前研究数据相对较多的3个药物。

　　卡马替尼作为一种口服的高选择性小分子MET抑制剂，于2020年5月6日被美国FDA批准上市。最重要的是，卡马替尼(Tabrecta、capmatinib、INC280)是FDA批准的针对局部晚期或转移性MET 14跳跃突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者的首款靶向药。

　　卡马替尼作为肺癌新一代MET靶向药在2020年美国癌症研究协会(AACR)年会上，可谓成绩突出，风光无限。再结合2020年9月3日，《新英格兰医学杂志》发表的关于卡马替尼的最新临床研究结果显示：

　　【初治患者】

　　在初治患者(28例，先前没有接受过治疗)中，独立评审委员会(BIRC)评估的客观缓解率(ORR)为67.9%，疾病控制率(DCR)为96.4%。研究者评估的ORR为60.7%，DCR为96.4%。中位反应持续时间为12.6个月。

　　【经治患者】

　　在经治患者(69例，先前已接受过治疗，88.4%含铂化疗)中，BIRC评估的客观缓解率(ORR)为40.6%，疾病控制率(DCR)为78.3%。研究者评估的ORR为42.0%，DCR为76.8%。中位反应持续时间为9.7个月。

　　01、颅内客观缓解率达54%,卡马替尼高效脑转移疗效不俗

　　在13例出现脑转移的MET 14突变患者中，约有一半的脑转移患者对卡马替尼应答，颅内ORR达到54%(7/13)。

　　在这些患者中，有4例完全消除了脑部病变(31%)，另外3例部分缓解(PR)患者的情况：1例患者3个病灶完全缓解，4个病灶稳定;1例患者2个病灶完全缓解，1个稳定;1例患者1个病灶完全缓解，3个稳定。所有患者颅内DCR为92.3%(12/13)。

　　【真实案例】

　　2020年AACR大会上报道的一个真实案例，1例73岁女性患者患有多处脑转移，既往接受K药和全脑放疗，2018年2月开始接受卡马替尼后首次CT显示达到多病灶完全缓解，目前已经持续了25个月以上的治疗。

　　卡马替尼治疗肺癌脑转移的效果

　　A为基线时脑转CT情况，B为治疗后脑部CT情况

　　从上述研究数据可以看出，卡马替尼是最有希望给患者带来获益的靶向药，其一线及后线治疗MET异常的非小细胞肺癌患者的疗效不俗，初步数据还显示出其入脑能力喜人。

　　国内新药临床试验招募进行中,免费用药的机会来了

　　目前，包括伯瑞替尼、谷美替尼、ABBV-399、特泊替尼在内的多款MET抑制剂新药的临床试验均在招募国内患者。

　　由于药物种类较多，且部分药物尚未公开名称及具体数据，因此大家可以先联系无癌家园医学部进行咨询，由专业医学顾问指导大家进行选择。

　　其他针对MET基因突变晚期肺癌临床研究盘点

　　01、国药之光——赛沃替尼

　　MET 14外显子跳跃突变在非小细胞肺癌(NSCLC)的发生率为1%~3%，在肺肉瘤样癌(PSC)中的突变率却高达31.8%。MET 14外显子跳跃突变NSCLC对铂类为基础的化疗耐药率较高，因此患者预后也较差。赛沃替尼是中国自主原创的高度选择性口服MET抑制剂，一直有望成为我国首款MET靶向药。没想到这一天终于来临了!

　　就在6月22日晚间，中国国家药品监督管理局(NMPA)官网显示，和黄医药研发的小分子MET抑制剂赛沃替尼(savolitinib，曾用名：沃利替尼)已在中国获批，这意味着中国迎来了首款获批的选择性MET抑制剂，这也是全球获批的第3款MET抑制剂。

　　赛沃替尼的此次获批的适应症为间质-上皮转化因子(MET)外显子14跳变的局部晚期或转移性的非小细胞肺癌。

　　02、首个口服MET抑制剂——特泊替尼

　　Tepotinib的批准基于正在进行的单臂II期VISION研究的数据。该研究共入组了99例携带METex14跳跃改变的非小细胞肺癌患者(包括15例日本患者)结果显示：

　　根据独立评审委员会(IRC)评估，采用液体活检或组织活检检测证实为携带METex14跳跃改变的NSCLC患者中，Tepmetko治疗的客观缓解率(ORR)为42.4%;在液体活检、组织活检识别的患者中，中位缓解持续时间(DOR)均为12.4个月。

　　03、MET抑制剂新锐——伯瑞替尼

　　伯瑞替尼(PLB-1001，CBT-101)是一种有效的高选择性c-MET抑制剂，在体外和体内非小细胞肺癌(NSCLC)模型中均显示出优异的活性。

　　在2020年AACR大会上报道了伯瑞替尼治疗c-Met异常的晚期非小细胞肺癌的I期临床试验结果。

　　研究结果显示，8例患者仅检出c-MET过表达，11例仅携带Ex14跳跃突变，8例仅检出MET基因扩增，另外10例患者检出不止一种MET变异。伯瑞替尼总体耐受性良好，未出现剂量限制性毒性。在所有36例可评估疗效的患者中，伯瑞替尼的客观缓解率(ORR)为30.6%(11/36) ，疾病控制率(DCR)为94.4% (34/36)。

　　伯瑞替尼治疗数据