球王贝利癌细胞扩散至肺部,除了化疗外还有哪些肠癌新药新疗法

　　结直肠癌患者球王贝利

　　据央视新闻2月15日凌晨消息，当地时间2月14日，现年81岁的巴西传奇“球王”贝利发布消息称，自己遵照医嘱，已再次入院接受抗癌化疗。

　　据悉去年贝利9月在例行体检时发现了结肠中的肿瘤，随后在爱因斯坦医院接受手术并留院观察1个月，手术后于12月再次入院接受化疗。院方医疗团队此前曾表示，贝利的癌细胞已扩散至肺部，目前无法手术切除肿瘤，只能进行化疗。

　　结直肠癌患者球王贝利

　　图源央视新闻

　　结直肠癌是一种典型的“富贵病”，与人们的生活条件和饮食方式有关。随着生活水平的提高，人们的饮食结构向着“三高一低”转变，结直肠癌发病率上升趋势明显，已经成为我国高发癌种。

　　据最新公开的中国中晚期结直肠癌患者诊疗现状调查结果，83%的患者确诊时已经发展至中晚期，44%的患者发生了肝、肺等部位的转移，因此药物治疗方案、全身治疗方案在结直肠癌的治疗中占据着非常重要的地位。

　　那么，面对如此穷凶极恶的结直肠癌，各位癌友们想必很想知道近年来到底有哪些新药新技术能够拯救晚期结直肠癌患者呢?今天无癌家园小编就给大家梳理下，以供参考!

　　结直肠癌靶向治疗

　　零的突破!BRAFV600E突变转移性结直肠癌迎来首个靶向疗法

　　有研究表明，约有15%的转移性结直肠癌患者会出现BRAF基因突变，且预后不良，其中V600E突变是最常见的BRAF基因突变，携带BRAF V600E突变患者的死亡风险是携带野生型BRAF基因患者的两倍。

　　面对如此凶险的BRAF V600E突变转移性结直肠癌，就在2020年4月8日，辉瑞(Pfizer)公司宣布美国FDA已经批准Braftovi®(encorafenib，康奈非尼)和Erbitux®(cetuximab，西妥昔单抗)联合用药方案(Braftovi二药方案)，用于治疗携带BRAF V600E突变的转移性结直肠癌(mCRC)患者。这些患者已经接受过一种或两种前期疗法。此次批准，也使Braftovi二药方案成为FDA批准的针对携带BRAF基因突变mCRC患者的首个靶向疗法。

　　 raftovi三药方案和两药方案治疗数据对比

　　左图为raftovi三药方案与对照组OS比较，右图为raftovi二药方案与对照组OS比较

　　2019年10月最早发表于《新英格兰医学杂志》的结果显示，接受康奈菲尼+西妥昔单抗+贝美替尼治疗三药方案组、康奈菲尼+西妥昔单抗治疗二药方案组的患者中位总生存期分别为9.0、8.4个月，对照组为5.4个月，死亡风险显著降低40%;三药方案组患者中位无进展生存期为4.3个月，客观缓解率为26%;二药方案组患者分别为4.2个月和20%;对照组患者分别为1.5个月和2%。联合用药方案优势显著。

　　而在2020年1月美国临床肿瘤学会胃肠道会议上公布的最新数据显示：与对照组相比，二药方案组总生存期显著延长(中位OS：9.3个月 vs 5.9个月)、死亡风险降低40%、总缓解率显著提高(20% vs 2%)。

　　疾病控制率达83%,DS8201击破HER2阳性结直肠癌的枷锁

　　在2020年ASCO会议上公布的DESTINY-CRC01是一项针对既定既往接受过两线及以上标准治疗的HER2阳性，不可切除和/或转移性结直肠癌患者开展的II期临床试验的方法。

　　此试验结果表明，经DS-8201单药治疗后，患者的肿瘤客观缓解率为45.3%，其中完全缓解率为1.9%，部分缓解率为43.4%，疾病控制率(DCR)达83.0%，患者的中位无进展生存期(PFS)为6.9个月。

　　 DS8201治疗数据

　　目前尚无获批用于HER2阳性结直肠癌患者的确切治疗药物，而DS-8201在肿瘤缓解率和疾病控制率方面的独特优势将突破HER2阳性结直肠癌治疗的桎梏，为广大患者带来新希望。

　　针对EGFR突变的靶向药:西妥昔单抗与帕尼单抗肩并肩

　　目前EGFR突变在结直肠癌中相当常见，其比率约为50%-80%，但是EGFR小分子抑制剂在结直肠癌中基本上没有市场，只是在临床应用上批准的药物主要为EGFR单克隆抗体，即西妥昔单抗(爱必妥)与帕尼单抗两种药物。

　　由于帕尼单抗和西妥昔单抗的作用机制均为抑制EGFR ，常见的不良反应为皮疹，腹泻等。

　　此外，疾病的发病部位也会对药物的选择产生影响。目前越来越多的证据表明，位于左侧的结肠癌(包括直肠)患者使用西妥昔单抗或者帕尼单抗类的药物获益更加明显。对于RAS野生型的患者，如果肿瘤位于右侧结肠的话，在靶向药物的选择上，只能选择抗血管形成类药物如贝伐珠单抗。

　　病病控制率达100%,国产创新药JMT-101横空出世

　　2019年，我国自主研发的、专门针对EGFR ex20ins患者的新药JMT-101已经获得批准投入临床试验，以多种实体瘤为目标，向癌症发起挑战。

　　在2020年ASCO线上会议中，一项使用我国自主研发的、针对多种实体瘤的人源化EGFR单克隆抗体创新药物JMT-101治疗晚期大肠癌患者的试验结果首次公开，JMT-101联合mFOLFOX6治疗组及联合FOLFIRI治疗组的客观缓解率为57.1%，疾病控制率达到100%，疾病控制时间超过2年!

　　目前，非小细胞肺癌或结直肠癌一线治疗失败的患者具有EGFR ex20ins突变，可以联系无癌家园医学部了解详情，或者进行申请。

　　最难治KRAS突变:两款新药跃跃欲试

　　KRAS突变在结直肠癌中的阳性率最高可以达到32%~40%，为最常见的突变类型之一。但针对这一靶点，临床上长期缺乏精准医疗方案，患者预后较差。

　　但医学研究者并没有因此望而却步，目前有两款KRAS抑制剂的研发进度遥遥领先于其他药物，已经在权威会议或杂志上公开了初步研究数据。

　　1、AMG510:疾病控制率达76.2%,疗效安全两手抓

　　Sotorasib(AMG510)是首款抵达临床阶段的KRAS G12C抑制剂，曾获孤儿药称号，又遥遥领先其它同类药物，率先在非小细胞肺癌适应症上获得了FDA突破性疗法的指定。

　　根据已经发布于2020年ESMO大会亚洲分会上的数据，AMG510在多种消化系统肿瘤的治疗中展现出了良好的安全性与初步疗效。试验结果显示，AMG510治疗42例KRAS G12C突变型结直肠癌(大肠癌)患者，缓解率7.1%，疾病控制率达到了76.2%。绝大多数患者对于治疗的耐受性良好，安全性较好。

　　2、MRTX849:新药疾病控制率94%,联合用药成潮流

　　Adagrasib(MRTX849)是一款靶向KRAS G12C突变的新型药物，临床前研究已经证实了其对于KRAS G12C突变具有良好的抑制效果，目前正在进行临床试验。

　　在Ⅰ/Ⅱ期KRYSTAL-1试验中，纳入的均为KRAS G12C突变阳性、无法切除或转移性的非小细胞肺癌或结直肠癌患者，单药治疗客观缓解率分别为45%和17%，疾病控制率更是高达96%和94%;在其他实体瘤的治疗中，子宫内膜癌、胰腺癌、卵巢癌和胆管癌的患者各1例，均达到了临床部分缓解，2例阑尾癌患者疾病稳定，全部6例患者均在继续接受治疗。

　　研究者未来还将进一步验证联合用药的疗效，例如，MRTX849联合派姆单抗治疗非小细胞肺癌，与西妥昔单抗联合治疗结直肠癌，SHP-2抑制剂TNO-155联合治疗非小细胞肺癌和结直肠癌，和与阿法替尼联合治疗非小细胞肺癌等。

　　贝伐单抗联合化疗针对晚期结直肠癌治疗效果明显

　　化疗是晚期结肠癌的主要治疗方法，5-氟尿嘧啶是晚期结肠癌常用化疗药物，患者接受治疗后，生存期一般在1年左右。近十年来，新型分子靶向药物如贝伐单抗的涌现，明显改善晚期结直肠癌患者的预后。

　　大量的研究结果证实，贝伐单抗联合化疗，可明显改善晚期结直肠癌患者的效果，延长远期生存时间。日本癌症中心的研究表明，XELOX化疗方案联合贝伐单抗对晚期结直肠癌，达到所有可见病灶消失的完全缓解率为3.2%。2010年发表的5项研究中，涉及超过2000例患者，结果显示，该方案的生存时间更具优势，患者无进展生存期延长17.1%，总生存期延长8.6%。

　　综合上述分析，贝伐单抗联合化疗在晚期结直肠癌一线、二线治疗中，具有独特的作用，生存时间从单纯化疗的18~21个月，延长至超过2年。

　　作为未来抗肿瘤治疗的分子靶向治疗，与传统的细胞毒药物相比，毒性更低，具有靶向性，在控制疾病进展、改善患者生活质量方面显示重要作用。

　　其他靶向药层出不穷:尤其是NTRK、VEGF、MSI

　　NTRK

　　约1~5%的结肠癌患者出现NTRK融合，建议进行NGS检测。

　　目前，FDA已经批准了拉罗替尼和恩曲替尼用于NTRK融合阳性的实体瘤患者。

　　VEGF

　　目前已获批的可用于结直肠癌的抗血管生成药物有：贝伐单抗、瑞戈非尼、阿柏西普、雷莫芦单抗、呋喹替尼。

　　MSI

　　预后优劣顺序：MSI-H 且 BRAF 野生型>MSI-H 且 BRAF 突变型>MSS 且 BRAF 野生型>MSS 且 BRAF 突变型。

　　目前可以应用于 MSI-H 型 mCRC 患者的免疫检查点抑制剂有派姆单抗、纳武单抗及易普利单抗。

　　95%的结直肠癌患者都是MSS型，这类患者往往对免疫治疗的效果不佳，临床迫切需要更加有效的治疗方案。其中针对转移性结直肠癌患者，2020年6月ASCO会议上，报告了PolyPEPI1018疫苗作为维持治疗的I期研究结果，入组的11名MSS(微卫星稳定)的患者对疫苗耐受性良好。

　　结直肠癌免疫治疗

　　肿瘤患者的免疫功能本身处于失常状态，而手术，放疗，化疗会对人体的免疫功能造成一定损伤，在临床治疗后，尽快调整免疫功能是预防复发转移的重中之重。

　　免疫功能的调节除了可以通过饮食，运动等日常生活方式，还需要临床治疗尽快帮助我们恢复，如注射胸腺肽类的药物、干扰素，以及恢复免疫试别功能和恢复免疫杀伤功能的各类细胞免疫回输等。

　　专门针对结直肠癌术后复发的疫苗横空出世

　　Oncovax疫苗是采用患者自体大肠癌细胞开发的自体肿瘤细胞疫苗，用于在大肠癌切除后对患者进行辅助治疗。

　　该疫苗是一种由经照射后无增殖和无致瘤性但具有代谢活性的自体肿瘤细胞与活减毒分枝杆菌——TICE® BCG 结合而成的患者自体肿瘤细胞疫苗。通过从切除的大肠癌组织中提取、纯化肿瘤细胞，再经放射处理，然后接种给患者，针对手术后可能仍存在于患者体内的残留癌细胞产生有效和个性化的免疫应答。杀灭残留癌细胞是预防肿瘤复发的关键。

　　该项研究结果发现治疗组的复发风险显著降低。在患者分期分析中，OncoVAX® 对Ⅲ期结肠癌患者无显著疗效，但可明显延长Ⅱ期结肠癌患者的无复发期，并且总复发风险率和死亡风险降低。在5.8年的中位随访期间，OncoVAX® 明显延长了无复发间期，提高了5 年OS 和无复发生存率等，所有这些试验目标都具有统计学意义。

　　 Oncovax疫苗治疗数据

　　迄今，Vaccinogen 生物技术公司已完成了5 项有关OncoVAX® 对Ⅱ期结肠癌的安全性和有效性的临床试验，包括一项最佳剂量和方案的Ⅲa 期临床试验;就OncoVAX® 与FDA 已达成特殊评估协议(SPA)并被FDA 授予快速通道资格。目前该公司用OncoVAX® 治疗Ⅱ期结肠癌的关键Ⅲ b 期临床试验正在进行中，预计于2020 年7 月初步完成，于2022 年7 月全部完成，届时将提交上市申请，我们期待这款疫苗早日上市。

　　CAR-T(嵌合抗原受体T细胞)疗法

　　自从肿瘤免疫治疗成为第四种癌症治疗方法，研究者们逐渐将目光投向近几年来的热门疗法——CAR-T疗法。

　　小编根据众多临床研究整理出结直肠癌中CAR-T细胞疗法的潜在靶点，主要包括抗4-1BB(ANTI-4-1BB)、癌胚抗原(CEA)、GUCY2C、TAG-72、EpCAM、上皮糖蛋白40(EGP40)、NKG2D、HER-2、重组人干扰素α/β受体1(IFNAR1)、prominin-1(CD133)、上皮糖蛋白2(EGP-2)。

　　 CAR-T治疗结直肠癌的靶点

　　其中结直肠癌的有效靶点GUCY2C是近期研究热门，中国有一项针对7名患者的小型 CAR-T 研究，以结肠癌标志物GUCY2C为靶点。该研究发现，2~3 例患者出现部分缓解和疾病稳定。

　　NK细胞疗法

　　除了CAR-T疗法外，还有我们熟知的NK细胞(自然杀伤细胞)，其在肿瘤免疫治疗方面大有可为。目前用于肿瘤免疫治疗的NK细胞策略有：体外活化的自体或异体NK细胞治疗;联合NK细胞和单抗药(如免疫检查点抑制剂)来诱导抗体特异的细胞毒性;构建CAR-NK细胞免疫疗法。

　　树突细胞疫苗

　　树突细胞是目前所知的机体内功能最强的抗原提呈细胞，最大的特点是能够刺激初始T细胞进行增殖。因此，DC是机体免疫应答的始动者，在免疫应答的诱导中具有独特的地位。树突细胞在体内充分激活T细胞，促进T细胞对肿瘤的清除，树突细胞还能促进T细胞富集，增强对T细胞激活。

　　DC疫苗已经被国际医学抗肿瘤领域广泛认可，并已经应用于多种癌症的临床治疗中，这是癌症患者治疗的新希望。此外，德国、日本也有树突细胞疫苗用于临床辅助治疗多种癌症，如肺癌、肝癌、肾癌、乳腺癌、皮肤癌等。想寻求国内外治疗新技术帮助的患者可以先将病历提交至无癌家园医学部进行初步评估。

　　CTL(细胞毒性T淋巴细胞)疗法

　　对于广大的无法手术的晚期癌症患者，什么细胞疗法可以作为辅助治疗呢?

　　近年来，针对这部分患者，研究者们一直在研发新的免疫治疗方案，其中就有CTL(cytotoxic T lymphocytes)技术，即细胞毒性T淋巴细胞。该技术主要是利用癌细胞特有的、正常细胞上没有或者含量很低的蛋白质做诱饵，把外周血中那“万里挑一”的真正能抗癌的淋巴细胞，挑选出来，然后在体外进一步改良和扩增，然后回输给患者。

　　MTCA-CTL免疫疗法是国内推出的新一代生物免疫治疗模式。在保证非MHC限制性杀伤性NK-T细胞扩增的同时，定向扩增HC限制性的CD8+特异性CTL细胞，使其在细胞产品中的比率可达到60%~70%。这种杀伤细胞的共同作用，使杀伤肿瘤细胞的效率更高。

　　 CTL治疗数据

　　复合免疫细胞

　　此项技术同时将γδT细胞、NK细胞、NKT细胞、杀伤性T细胞、树突状细胞和辅助性T细胞等6种细胞进行活性化，把1000万到2000万个的细胞增殖到20~50亿个,然后将其注入患者体内。将如此重要的免疫细胞同时进行培养，与单独治疗相比大大的提高了治疗的效果。

　　除部分白血病、恶性淋巴瘤以外，可用于多数癌症的治疗，在难以医治的癌症类型及中晚期癌症中有很好的效果。

　　此外，复合免疫细胞对于提高免疫力、强身健体也起到很大的帮助。

　　除了正规治疗外,恶病质不容忽视

　　恶性肿瘤的生长速度远远快于正常的细胞，而且癌细胞可以无限制地分裂下去，导致体内的营养物质都被癌细胞给掠夺了。同时，晚期患者由于进食少，或者无法进食，可出现严重的营养不良，低蛋白血症，最终瘦得只剩下皮包骨头，可死于营养并发症。恶病质是癌症患者死亡的并发症之一。任何一个癌症患者，无论术后或晚期，要非常注意营养摄入和体力状态，尽可能避免或推迟恶病质的出现。

　　恶病质发生在许多癌症中，通常在疾病的晚期阶段。它最常见于一部分癌症，以胰腺癌和胃癌为首，但也常见于肺癌、食道癌、结直肠癌和头颈癌。

　　去年抗癌博主阿健因结直肠癌病逝的信息刷屏网络，也让“恶病质” 这个词走进了大众的视野。

　　肿瘤患者应该从以下方面补充营养

　　目前肿瘤恶液质的治疗主要包括一般的营养支持治疗、食欲刺激剂、免疫营养制剂、炎性因子抑制剂等。

　　恶病质多模式治疗